Университет имени пушкина в бресте проходной балл 2019: БрГУ им. Пушкина, Брестский государственный университет им. А.С. Пушкина: факультеты, проходные баллы, кафедры

Содержание

БрГУ им. Пушкина, Брестский государственный университет им. А.С. Пушкина: факультеты, проходные баллы, кафедры

Факультет Специальность Форма обучения Подробнее
Исторический факультет История (археология) дн.
Исторический факультет История (политология) дн
Исторический факультет История и обществоведческие дисциплины заочная
Исторический факультет История и обществоведческие дисциплины дн
Психолого-педагогический факультет Начальное образование заочная, сокращенный срок
Психолого-педагогический факультет Начальное образование дн
Психолого-педагогический факультет Практическая психология дн
Психолого-педагогический факультет Практическая психология заочная
Психолого-педагогический факультет Психология заочная
Психолого-педагогический факультет Психология со специализациями «Педагогическая психология», «Социальная психология», «Психология семейных отношений», «Медицинская психология» дн
Социально-педагогический факультет Дошкольное образование дн
Социально-педагогический факультет Дошкольное образование заочная
Социально-педагогический факультет Логопедия заочная
Социально-педагогический факультет Логопедия дн
Социально-педагогический факультет Социальная педагогика дн
Социально-педагогический факультет Социальная работа (социально-психологическая деятельность) заочная
Факультет естествознания Биология и химия дн
Факультет естествознания Биоэкология дн
Факультет естествознания Биоэкология заочная
Факультет естествознания Урбанология и сити-менеджмент дн
Факультет иностранных языков Иностранные языки (английский, немецкий) дн
Факультет иностранных языков Современные иностранные (английский, немецкий) языки (преподавание) со специализацией «Компьютерная лингвистика» дн
Факультет иностранных языков Современные иностранные (немецкий, английский) языки (преподавание) со специализацией «Компьютерная лингвистика» дн
Факультет физического воспитания Туризм и гостеприимство дн
Факультет физического воспитания Туризм и гостеприимство заочная, сокращенный срок
Факультет физического воспитания Физическая культура со специализациями заочная
Факультет физического воспитания Физическая культура со специализациями: «Тренерская работа по виду спорта (с указанием вида спорта: лёгкая атлетика, футбол, волейбол, гандбол, баскетбол, дзюдо)», «Физкультурно-оздоровительная и туристско-рекреационная деятельность», «Основы лечебной физ дн
Физико-математический факультет Компьютерная физика со специализациями «Компьютерное моделирование физических процессов»
дн
Физико-математический факультет Математика и информатика дн
Физико-математический факультет Прикладная математика (научно-производственная деятельность) дн
Физико-математический факультет Физика и информатика дн
Физико-математический факультет Экономическая кибернетика (математические методы и компьютерное моделирование в экономике) дн
Филологический факультет Белорусская филология (литературно-редакционная деятельность) дн
Филологический факультет Информация и коммуникация дн.
Филологический факультет Русская филология (литературно-редакционная деятельность) дн
Филологический факультет Русский язык и литература. Иностранный язык (английский) дн
Юридический факультет Правоведение (по специализациям «Организация и деятельность государственных органов», «Хозяйственное право», «Судебно-прокурорско-следственная деятельность» ) заочная, сокращенный срок
Юридический факультет Правоведение (со специализациями «Организация и деятельность государственных органов», «Хозяйственное право», «Судебно-прокурорско-следственная деятельность») заочная
Юридический факультет Правоведение (со специализациями «Организация и деятельность государственных органов», «Хозяйственное право», «Судебно-прокурорско-следственная деятельность») дн

УО «Брестский государственный университет им.

А.С. Пушкина»(заочная)

УО «Брестский государственный университет им. А.С. Пушкина»

Адрес: г. г. Брест бульвар Космонавтов, 21

Телефон: (0162) 21-65-17 – приёмная ректора, (0162) 21-70-37 – приёмная комиссия

Факультет: Социально-педагогический факультет

Специальность: Логопедия

Квалификация: Учитель-логопед. Преподаватель

Читать подробно о квалификации/специальности СОЦИАЛЬНАЯ РАБОТА (ПО НАПРАВЛЕНИЯМ) , ЛОГОПЕД (ДЕФЕКТОЛОГ), СОЦИАЛЬНЫЙ ПЕДАГОГ, ЛОГОПЕДИЯ в словаре.

Срок обучения:5 лет

Форма обучения: заочная

Бюджет/Платно: б, пл

Экзамены: Русский/белорусский язык (ЦТ), Биология (ЦТ), История Беларуси (ЦТ)
1-е профильное испытание — Биология; 2-е профильное испытание — История Беларуси

Проходные баллы 2021:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2020:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2019:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2018:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2017:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2016:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Информация об учреждении образования (УО) носит справочный характер. Обновление информации в Каталоге проводится самими учебными заведениями, однако в порядке и условиях приема могут быть изменения. Советуем уточнять информацию в приемной комиссии УО.

Особенности приема:

Вся информация, размещённая на этой странице, актуализируется учреждением образования самостоятельно через СЛУЖЕБНЫЙ ДОСТУП. С 1.12.2020г. ответственность за недостоверность данных KudaPostupat.by не несет.

 

 

 

 

Современные иностранные (английский, немецкий) языки (преподавание) со специализацией «Компьютерная лингвистика»

УО «Брестский государственный университет им. А.С. Пушкина»

Адрес: г. г. Брест бульвар Космонавтов, 21

Телефон: (0162) 21-65-17 – приёмная ректора, (0162) 21-70-37 – приёмная комиссия

Факультет: Факультет иностранных языков

Специальность: Современные иностранные (английский, немецкий) языки (преподавание) со специализацией «Компьютерная лингвистика»

Квалификация: Лингвист. Преподаватель двух иностранных языков (английский, немецкий)

Читать подробно о квалификации/специальности ЛИНГВИСТ, СОВРЕМЕННЫЕ ИНОСТРАННЫЕ ЯЗЫКИ (ПО НАПРАВЛЕНИЯМ) в словаре.

Срок обучения:5 лет

Форма обучения: дн

Бюджет/Платно: б, пл

Экзамены: Русский/белорусский язык (ЦТ), английский язык (ЦТ), история Беларуси (ЦТ)
1-е профильное испытание — Иностранный язык; 2-е профильное испытание — История Беларуси

Проходные баллы 2021:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2020:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2019:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2018:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2017:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2016:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2015:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2014:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа    
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2013:

Дневное обучение город село полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение      
бюджет
платная основа      
Дистанционное обучение      
бюджет
платная основа      

Проходные баллы 2012:

Дневное обучение город село полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение      
бюджет
платная основа      
Дистанционное обучение      
бюджет
платная основа      

Проходные баллы 2010:

Дневное обучение город село полупроходной балл
бюджет 22,8 21,3
платная основа
Заочное обучение      
бюджет
платная основа      
Дистанционное обучение      
бюджет
платная основа      

Информация об учреждении образования (УО) носит справочный характер. Обновление информации в Каталоге проводится самими учебными заведениями, однако в порядке и условиях приема могут быть изменения. Советуем уточнять информацию в приемной комиссии УО.

Особенности приема:

Вся информация, размещённая на этой странице, актуализируется учреждением образования самостоятельно через СЛУЖЕБНЫЙ ДОСТУП. С 1.12.2020г. ответственность за недостоверность данных KudaPostupat.by не несет.

 

 

 

 

Начальное образование — УО «Брестский государственный университет им. А.С. Пушкина»(заочная, сокращенный срок)

УО «Брестский государственный университет им. А.С. Пушкина»

Адрес: г. г. Брест бульвар Космонавтов, 21

Телефон: (0162) 21-65-17 – приёмная ректора, (0162) 21-70-37 – приёмная комиссия

Факультет: Психолого-педагогический факультет

Специальность: Начальное образование

Квалификация: Преподаватель

Читать подробно о квалификации/специальности НАЧАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ в словаре.

Срок обучения:3,5 года

Форма обучения: заочная, сокращенный срок

Бюджет/Платно: б, пл

Экзамены: педагогика (устно), психология (устно, экзамен сдается в университете)

Проходные баллы 2020:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2019:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2017:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2016:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2015:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2014:

Дневное обучение проходной балл полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение    
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение    
бюджет
платная основа    

Проходные баллы 2013:

Дневное обучение город село полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение      
бюджет
платная основа      
Дистанционное обучение      
бюджет
платная основа      

Проходные баллы 2012:

Дневное обучение город село полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение      
бюджет
платная основа  
Дистанционное обучение      
бюджет
платная основа      

Проходные баллы 2010:

Дневное обучение город село полупроходной балл
бюджет
платная основа
Заочное обучение      
бюджет
платная основа      
Дистанционное обучение      
бюджет
платная основа      

Информация об учреждении образования (УО) носит справочный характер. Обновление информации в Каталоге проводится самими учебными заведениями, однако в порядке и условиях приема могут быть изменения. Советуем уточнять информацию в приемной комиссии УО.

Особенности приема:

Вся информация, размещённая на этой странице, актуализируется учреждением образования самостоятельно через СЛУЖЕБНЫЙ ДОСТУП. С 1.12.2020г. ответственность за недостоверность данных KudaPostupat.by не несет.

 

 

 

 

Проходные баллы на бюджет выросли в вузах Брестской области

31 июля, Брест /Корр. БЕЛТА/. Проходные баллы на бюджет выросли в вузах Брестской области, сообщает корреспондент БЕЛТА.

Выше всего оказался порог в Брестском государственном техническом университете: на специальность «логистика» абитуриенту нужно было набрать не менее 338 баллов (в прошлом году 293 балла). Востребованными оказались и новые специальности «экономика электронного бизнеса» (336), «электронный маркетинг» (332). «Проходные баллы в этом году выросли практически по всем специальностям, в большей степени — на экономические. Среди прошедших на бюджет много медалистов, абитуриентов, имеющих дипломы с отличием», — отметил ответственный секретарь приемной комиссии университета Олег Мешик. Всего здесь зачислили на бюджет 502 человека, в том числе 424 — на дневную форму обучения. Средний конкурс в БрГТУ составил 2,4 человека на место.

В Брестском государственном университете имени А.С.Пушкина проходные баллы выросли по сравнению с прошлым годом примерно на 20 пунктов. Максимальный сформировался на специальность «современные иностранные языки (английский, немецкий)» и составил 321 балл. Всего на дневную форму обучения за счет средств бюджета в вуз зачислено 411 абитуриентов, 75 — на заочную. В целом по университету конкурс составил 2 человека на место.

В Полесском государственном университете на бюджетную форму обучения приняли 385 абитуриентов. «Конкурс сложился очень хороший в этом году — 2,2 человека на место. Проходные баллы у нас тоже по сравнению с прошлым годом выросли на 20-30 пунктов. Самый высокий проходной балл был на специальность «лингвистическое обеспечение межкультурных коммуникаций» — 303 балла», — рассказала ответственный секретарь приемной комиссии ПолесГУ Светлана Клещева. Каждый четвертый из поступивших в университет — выпускник лицея или гимназии, каждый десятый — медалист.

Средний проходной бал в Барановичском государственном университете увеличился с 202 в прошлом году до 216 — в этом. Максимальный (267) был на специальность «современные иностранные языки» (преподавание). Следом идут специальности «электронный маркетинг» и «иностранный язык» (английский) — 264 и 257 баллов соответственно. Конкурс по вузу составил 2,2 человека на место.

Всего на бюджет в БарГУ зачислен 401 человек, в том числе 234 — на дневную форму обучения. Среди новоявленных первокурсников — представители всех регионов Беларуси. «В этом году было больше заявлений от абитуриентов из Барановичей. Если в прошлом году документы к нам принесли около 200 местных выпускников, то в этом — 267. Мы считаем, что это результат активной профориентационной работы, которую проводит вуз. Также этот факт говорит о повышении престижа самого университета», — поделился мнением ответственный секретарь приемной комиссии БарГУ Дмитрий Томчик.

По 4 августа включительно в региональных вузах осуществляется набор на платную форму обучения.-0-

БрГУ им. Пушкина. Брестский государственный университет имени А. С. Пушкина – высшее учебное заведение в г. Бресте

Богатая история, надежные и квалифицированные преподаватели, применение современных образовательных технологий – это все сочетается в одном учебном заведении, в Брестском государственном университете. Какие специальности можно получить там, чем студенты БрГУ им. Пушкина могут заниматься, обучаясь в классическом вузе Белоруссии?

История создания

После освобождения Белоруссии от немецких захватчиков во время Великой Отечественной войны, в 1944-1945 годах появилась нужда в преподавателях, поэтому был учрежден учительский институт, которому в 1949 году было присвоено имя Александра Сергеевича Пушкина.

В 1995 году произошла реорганизация института в Брестский государственный университет, а позднее имя А. С. Пушкина было присвоено повторно.

Адрес организации: бульвар Космонавтов, 21.

Управление университетом

У руля БрГУ им. Пушкина стоит квалифицированный преподаватель, профессор, выпускница БГПИ – Анна Николаевна Сендер.

Под ее ректорским руководством вуз работает с 2014 года.

В 1983 году Сендер с отличием окончила математический факультет, в 1990 защитила кандидатскую, через 9 лет и докторскую диссертацию.

С 2003 года входит в число организационного аппарата университета в лице проректора по учебной работе.

Через 11 лет, благодаря плодотворной работе и уважению со стороны коллег, получила пост ректора. Вуз под началом Анны Николаевны активно развивается, ищет новые возможности как в международном сотрудничестве, так и в научных исследованиях на современном оборудовании в стенах самой организации.

Образовательные подразделения и программы подготовки на них

Обучение в БрГУ им. Пушкина проводится на 10 факультетах:

  1. Физико-математический предлагает получить следующие специальности: преподаватель физики (или математики) и информатики; математик-программист; математик-экономист; физик-программист.
  2. Биологический факультет предоставляет такие направления подготовки, как биология, химия, биоэкология.
  3. Географический факультет рад открыть свои двери для будущих преподавателей географии, специалистов по туризму.
  4. Исторический выпускает квалифицированных историков преподавателей, религиоведов, археологов, политологов.
  5. Факультет филологии предлагает специальность преподавателя белорусского или русского языка и литературы.
  6. Факультет иностранных языков выпускает лингвистов, преподавателей немецкого, английского языка.
  7. Преподавателем физкультуры с разными профилями можно стать после окончания факультета физического воспитания.
  8. Психолого-педагогическое подразделение позволяет работать психологом; учителем начального образования; социальным психологом.
  9. Социально-педагогический факультет предлагает следующие программы: дошкольное образование; практическая психология; социальная работа; логопедия.
  10. Юридический факультет выпускает правоведов-юристов и менеджеров-экономистов.

Конкурс на специальность, проходные баллы в БрГУ им. Пушкина за прошлые года можно найти в разделе информации для поступающих, например, в 2017 году на преподавателя географии можно было пройти со 136 баллами, на социального педагога – с 204 баллами, а на биолога-эколога – с 255 баллами.

Партнерство с зарубежными странами

Университет ведет активную международную деятельность. Начиная с 2007 года, в БрГУ появились первые иностранные студенты по обмену из Китая. Сейчас почти 400 учащихся – это гости Бреста из Турции, Словакии, России, Пакистана и других стран.

Для всех приезжающих, нуждающихся в языковой поддержке, работают специальные адаптационные курсы. Иностранные студенты курируются во весь период обучения, поэтому не возникает непредвиденных ситуаций.

По магистерским программам возможно обучение на английском языке на следующих профилях:

  1. Математика.
  2. Веб-программирование и интернет-технологии.
  3. Физика.
  4. Социальная психология.
  5. Инновации в сфере туризма и гостеприимства.

Дополнительная инфраструктура вуза

Общежития БрГУ им. Пушкина – важные социальные объекты, от которых, в том числе, зависит количество поступающих.

Для иногородних студентов обеспечены все условия для комфортного и недорогого проживания в течение учебного года. На базе общежитий проходят различные мероприятия, воспитательные работы, социальные акции.

Расположение зданий общего проживания студентов в Бресте:

  • Общежитие №1: улица Ленина, 68.
  • Общежитие №2: улица Дзержинского, 3.
  • Общежитие №3: улица Смирнова, 17.
  • Общежитие №4: улица Пушкинская, 100, корпуса 1, 2.

Также особую гордость не только студентов и преподавателей, но и всего города вызывает учебный комплекс «Зимний сад», который является не только основой для научных исследований, но и настоящим украшением Бреста.

Был заложен в 2010 году, площадь составляет 585 м2, высота сооружения — почти 12 метров. В саду выращиваются различные экзотические растения, живут птицы. На базе комплекса проводятся занятия для студентов и школьников.

Воспитательная и общественная деятельность

Идеологическое и гражданское воспитание учащихся – одно из приоритетных в университете. Существует множество традиций, студенческих объединений, мероприятий, направленных на разъяснение текущей ситуации в Республике Беларусь, на привитие гражданского долга и желания не оставаться в стороне от чужой беды.

Волонтеры, стройотрядовцы, советы самоуправления, трудовой штаб ежедневно проводят большую работу в вузе и за его стенами.

Культурная, творческая и спортивная деятельность поддерживается руководством: открыто множество секций и кружков, спонсируются поездки на конкурсы и соревнования различных уровней.

Если студент хорошо учится и ведет активную деятельность в любой сфере, он может не волноваться за заселение в общежитие БрГУ им. Пушкина – вуз заинтересован в таких кадрах и мотивирует каждого для плодотворной работы как на занятиях, так и на мероприятиях.

Особенности поступления

Вуз предлагает бесплатную и платную форму обучения. В случае если учеба проходит по договору оказания услуг, то плата за обучение в БрГУ им. Пушкина проводится перед началом учебного года.

Приемная комиссия работает с понедельника по субботу с 9 часов утра до 18 часов вечера.

Необходимые документы:

  • Документы, подтверждающие наличие образования.
  • Сертификаты централизованного тестирования.
  • Справку о здоровье установленной формы.
  • 6 маленьких фотографий.
  • Копия паспорта.
  • 2 конверта.
  • Документы, подтверждающие право на льготы.

Таким образом, Брестский университет – место, где могут сбыться мечты любого абитуриента: хорошее образование, интересная студенческая жизнь, прекрасные альтернативы на дальнейшее трудоустройство. Стоит только среди многих выбрать именно БрГУ им. Пушкина, и все это станет реальностью!

Стипендия

брестского государственного университета для российских студентов

Обзор стипендии Брестского государственного университета для российских студентов

Есть 10 вариантов стипендии, приведенных в результатах поиска стипендия брестского государственного университета для российских студентов . Они отвечают разным условиям разных студентов.

Я хочу узнать подробности о стипендии, которую ваш сайт предоставляет для получения стипендии БГУ для российских студентов?

Ссылка на исходный сайт будет прикреплена к каждому результату стипендии БГУ для российских студентов .Там будет подробная информация о стипендии или проблеме, связанной со стипендией. предоставил. Нажмите на ссылку, чтобы узнать больше.

Я не вижу результатов по стипендии Брестского государственного университета для российских студентов, как долго она будет обновляться?

Результаты по стипендии Брестского государственного университета для российских студентов будут обновлены, как только появится соответствующая информация о любой стипендии Брестского государственного университета для российских студентов . Мы не можем указать какую-либо конкретную дату для Обновить

Какие виды стипендий для получения стипендии БГУ для российских студентов доступны на вашем сайте?

Все доступные стипендии для стипендий Брестского государственного университета для российских студентов показаны в нашем поиске результаты по стипендии брестского государственного университета для российских студентов .Поскольку мы регулярно обновляем информацию, вы можете получить последние результаты доступны после нашего дополнения все соответствующие стипендия Брестского государственного университета для российских студентов результаты

Российские стипендии — Scholarships.com

Название стипендии Сумма Срок выплаты; Стипендия AEF: 20000 долларов США: 02.02.2022: Стипендия для выпускников Центра Восток-Запад: 100000 долларов США: 01.12.2021: Глобальная программа обмена студентами (Global UGRAD) Варьируется: 01.01.2022: Мемориальная стипендия Йозефа Принца: 2000 долларов США: 31.01.2022: KYTESOL ESL/LEP Стипендия для студентов: $1500: 16.03.2021: LCC…

Перейти на сайт

Стипендии Правительства РФ для иностранных студентов …

Новости; Статьи; Часто задаваемые вопросы; Отзывы; стипендии; Легализация диплома; О проекте 5-100; Стипендии правительства России. Определенные группы иностранцев, россиян, проживающих за границей, и иммигрантов могут претендовать на получение государственных стипендий на тех же условиях, что и граждане России, после сдачи вступительных экзаменов или ЕГЭ…

Посетите сайт. .

Посетите сайт

Стипендии в России для иностранных студентов 2021 — 2022

Вы можете учиться в России на полностью или частично финансируемых стипендиях.Правительство России и университеты в России ежегодно предлагают стипендии иностранным студентам и местным жителям, и мы перечислили здесь некоторые лучшие стипендии для докторантов в России, стипендии для магистров в России и стипендии для студентов.

Посетите сайт

Стипендии Правительства Российской Федерации 2021-2022 гг. — Forigen

Иностранные студенты могут бесплатно подать заявку на получение стипендии Правительства Российской Федерации 2021-2022 гг. в рамках стипендий на полное обучение. Эта стипендия, основанная на заслугах, полностью отменит всю плату за обучение по избранным программам полной степени в рамках стипендии правительства России.

Посетить сайт

Стипендиальная программа Правительства РФ для иностранных …

Победители и призеры на обучение в любом российском вузе с государственной оплатой обучения, что предполагает 100% скидку на обучение + государственную стипендию. Будет присуждено более 300 стипендий. Стипендию можно получить в России. После подтверждения владения английским или русским языком вы сможете учиться на этом языке.

Посетить сайт

Стипендии Российского Государственного Университета для …

Правительство России принимает заявки на получение стипендии государственного университета в университетах России для всех уровней образования на академическую сессию 2020/2021. Русский язык является одним из самых распространенных языков в мире.

Посетить сайт

Новости университета | Брестский государственный университет им. А.С. Пушкинский университет

Брестский государственный университет им. А.С. 30 октября Пушкинский университет отметил свое 75-летие. Со знаменательной датой университет поздравили представители Министерства образования, облисполкома, горисполкома, Белорусского профсоюза работников образования и науки и другие гости.

Посетите сайт

Стипендии для иммигрантов из России | Класс

Школьные российские стипендии. Некоторые российские стипендии предоставляются только студентам, обучающимся в определенных колледжах или университетах. Например, Российско-евразийская стипендия ограничивает свою поддержку таким студентам факультета экономики, финансов и урбанистики Государственного университета Восточного Теннесси.

Посетите сайт

Российская стипендия для непальцев — WapNepal

Правительство России предоставило правительству Непала все полномочия по отбору кандидатов на получение стипендии.Правительство Непала рассматривает заявку и, исходя из процента заслуг и результатов собеседования, имена кандидатов будут сообщены через национальную газету и официальный веб-адрес.

Посетить сайт

6300-101 Плотность груди: почему это важно

Плотность груди: почему это важно

Сертифицированная образовательная программа на основе медицинских источников для направляющих врачей, включая семейных врачей и медицинских работников среднего звена, акушеров-гинекологов, дипломированных медсестер, рентгенологов и радиологов.

Срок действия этого курса истекает 1 декабря 2020 г.

I Если вам нужен кредит , все аспекты этого курса должны быть завершены не позднее 30 ноября 2020 г. :

  • Посмотреть содержание курса
  • Пройти посттест
  • РАСПЕЧАТАТЬ СЕРТИФИКАТ!

По истечении срока действия курс будет недоступен

Формат: Онлайн-курс
Кредит врача:
2.0 AMA PRA Категория 1
35 $ БЕСПЛАТНО
РТ Кредит:
2.0 Кредит категории A ARRT
15 долларов США  БЕСПЛАТНО

ОБЗОР КУРСА
Два самых больших риска развития рака молочной железы – женский пол и старение. Но тип ткани молочной железы также следует учитывать при составлении индивидуального плана скринингового обследования пациента на рак молочной железы.

Давно известно, что плотность груди не только маскирует рак молочной железы при маммографии, но и является независимым фактором риска развития рака молочной железы. Повышение осведомленности о важности плотности груди требует новых разговоров между пациентами и их лечащими врачами. Помогают спровоцировать эти дискуссии законы штата, требующие, чтобы пациенты получали некоторый уровень информации о плотности груди после прохождения маммографии. На сегодняшний день более чем в половине штатов США принято законодательство, требующее как минимум общего уведомления о плотности груди, а в некоторых требуется, чтобы пациенты были проинформированы о типе ткани своей груди.

Эта комплексная образовательная программа будет информировать направляющих, в том числе врачей, медсестер, медицинских работников среднего звена, рентгенологов и рентгенологов, о том, как информировать пациентов о последствиях плотных тканей, включая соображения о дополнительном скрининге пациенток с неоднородно плотной или чрезвычайно плотной грудью.

Эта медицинская деятельность включает:

  • Обсуждение и иллюстрации четырех типов ткани молочной железы
  • Объяснение риска рака молочной железы, включая вызывающие заболевание генетические мутации
  • Рекомендации по скринингу рака молочной железы, в том числе при наличии плотной ткани молочной железы
  • Обзор факторов, влияющих на плотность груди
  • Оценка нескольких моделей риска для стратификации пациентов и подходов к снижению риска
  • Инструмент поддержки принятия решений о скрининге , помогающий разработать индивидуальный план скрининга рака молочной железы
  • Обзор методов визуализации молочной железы для дополнительного скрининга, включая 3D-маммографию, ультразвуковое исследование, МРТ, молекулярную визуализацию молочной железы/специфическую для молочной железы гамма-изображение и цифровую маммографию с контрастным усилением
  • Обновленная информация о плотности груди информирует о законах и усилиях по разработке национального стандарта


ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ ЦЕЛИ
По завершении этого задания участники должны лучше уметь:

  • Опишите категории плотности молочной железы BI-RADS®, используемые в маммографических отчетах
  • Определите факторы, влияющие на плотность груди
  • Обсудите риски, связанные с плотной грудью
  • Характеристика результатов маммографии при жирной и плотной груди
  • Обсудите преимущества и недостатки 3D-маммографии (цифровой томосинтез молочной железы)
  • Объясните преимущества и недостатки дополнительного ультразвукового обследования женщин с плотной грудью
  • Укажите, каким женщинам рекомендовано обследование с помощью МРТ и в каком возрасте
  • Определить другие разрабатываемые технологии визуализации молочной железы
  • Просмотр текущего состояния плотности груди, информирование законов

Аккредитация и кредит
Заявление об аккредитации ACCME

Эта деятельность была спланирована и реализована в соответствии с требованиями аккредитации и политикой Совета по аккредитации непрерывного медицинского образования (ACCME) при совместной поддержке Университета Питтсбурга и Международного центра последипломного медицинского образования.Университет Питтсбурга аккредитован ACCME для обеспечения непрерывного медицинского образования для врачей.

Кредитное обозначение
Врачи
University of Pittsburgh присваивает этому долговечному материалу максимум 2,0 AMA PRA категории 1 Credit(s)™. Врачи должны претендовать только на кредит, соизмеримый со степенью их участия в деятельности.

SA-CME : Эта деятельность соответствует критериям самооценки для целей выполнения требований программы обслуживания сертификации Американского совета по радиологии (ABR).

Европейский совет по аккредитации НМО (EACCME®)
UEMS-EACCME® имеет соглашения о взаимном признании с Американской медицинской ассоциацией (AMA) в отношении живых мероприятий и материалов для электронного обучения. Для получения дополнительной информации посетите http://www.uems.eu/uems-activities/accreditation/eaccme.

Технологи-рентгенологи
Эта программа была одобрена Американским обществом технологов-радиологов (ASRT) на 2 года.0 часов кредита непрерывного образования ARRT категории A.

Медсестры
В большинстве штатов медсестрам разрешается использовать кредит AMA PRA категории 1 ™ для повторного лицензирования. Медсестры должны обратиться в свой государственный лицензирующий орган за конкретными требованиями для продления лицензии медсестры.

Как принять участие
После регистрации вы можете вернуться к этому курсу в любое время, войдя в свою учетную запись на www.icpme.us

  • Время для завершения этого образовательного мероприятия 2.0 часов. Посттест и оценка необходимы для получения кредита и должны быть завершены онлайн.
  • Нажмите ЗАПИСАТЬСЯ СЕЙЧАС — ПРОДОЛЖИТЬ — ПОДТВЕРДИТЬ ЗАКАЗ — ДОСТУП К КУРСУ СЕЙЧАС
  • Скачать PDF
  • Прочитать всю образовательную деятельность

Как получить кредит

  • Войдите в свою учетную запись на www.icpme.us
  • Нажмите на курс
  • Находясь на странице курса, щелкните вкладки, чтобы завершить ТЕСТ и ОЦЕНКУ
  • Для получения кредита требуется проходной балл не менее 75%.Вы можете пройти тест до трех раз.
  • После получения проходного балла вы сможете распечатать кредитный сертификат из своей учетной записи на www.icpme.us Ваш сертификат останется в вашей учетной записи в качестве записи кредита, заработанного на www.icpme.us

ФАКУЛЬТЕТ
Венди А. Берг, доктор медицинских наук, FACR, FSBI, и главный научный консультант DenseBreast-info.org, профессор радиологии Медицинской школы Университета Питтсбурга и женской больницы Маги УПМК.Доктор Берг специализируется на визуализации молочной железы и принимает пациентов в женской больнице Маги в Питтсбурге, штат Пенсильвания.

Д-р Берг был главным исследователем многих важных исследований в области визуализации груди, в первую очередь при поддержке Фонда Эйвон и Национального института рака, протокола ACRIN 6666, в котором оценивались скрининговое ультразвуковое исследование и скрининговое МРТ у женщин с плотной грудью. Доктор Берг руководил важными исследованиями по оценке позитронно-эмиссионной маммографии (ПЭМ) и МРТ у женщин с недавно диагностированным раком и является частью выдающейся команды врачей UPMC, которые оценивают методы томосинтеза, быстрой МРТ, маммографии с контрастным усилением и методов молекулярной визуализации. к визуализации молочной железы.

Доктор Берг пишет и является соредактором одного из ведущих учебников по визуализации молочной железы, «Диагностическая визуализация: грудь » (Amirsys; 3-е издание, выпуск в середине 2019 г.), а также является автором или соавтором более 100 рецензируемых научных публикаций по визуализации молочной железы. .

Джоанн Пушкин,  Исполнительный директор DenseBreast-info.org, является пациентом/адвокатом, автором и докладчиком. Она узнала о маскирующем эффекте своей собственной плотности груди на ее маммограмме после того, как обнаружила ощутимую опухоль, которая оставалась незамеченной маммографией несколько лет подряд.Она также является соучредителем группы защиты интересов DENSE (Density Education National Survivors’ Effort).

Инициатива и пропаганда г-жи Пушкиной послужили источником вдохновения для законопроекта штата Нью-Йорк об информации о плотности груди, который был подписан в июле 2012 года. На федеральном уровне г-жа Пушкина руководила усилиями по введению Федерального закона о плотности груди и отчетности о маммографии. , а также рассмотрение нормативных поправок Закона о стандартах качества маммографии FDA.

Синди Хенке-Сарменто, RT(R)(M), BA,  Директор по технологиям DenseBreast-info.org, является предпринимателем, автором и совладельцем QSUM Biopsy Disposables, LLC. Она имеет 29-летний опыт работы в области маммографии, 22-летний специализированный опыт ухода за грудью и имеет пять патентов. Г-жа Хенке-Сарменто возглавила инициативу по введению в 2014 году в штате Колорадо законопроекта об отчетности о плотности груди.

Раскрытие конфликта интересов
Университет Питтсбурга требует от инструкторов, планировщиков, менеджеров и других лиц, которые имеют возможность контролировать содержание этой деятельности, раскрывать любой реальный или кажущийся конфликт интересов (COI), который может возникнуть у них в связи с содержанием этой деятельности.Все выявленные COI тщательно проверяются и разрешаются в соответствии с политикой Университета Питтсбурга. Университет Питтсбурга стремится предоставить своим учащимся высококачественные мероприятия CME и связанные с ними материалы, которые способствуют улучшению или повышению качества здравоохранения, а не конкретным частным бизнес-интересам или коммерческим интересам.

Преподаватели, планировщики и менеджеры сообщили о следующих отношениях к продуктам или устройствам, которые они или их супруги/спутники жизни имеют с коммерческими интересами, связанными с содержанием этой деятельности CME:

Венди А.Берг, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, FACR, FSBI, , главный научный консультант DenseBreast-info.org и преподаватель кафедры радиологии Университета Питтсбурга, женская больница Маги.

Синди Хенке-Сарменто является совладельцем QSUM Biopsy Disposables, LLC.

Джоанн Пушкин не раскрывает информацию.

Следующие планировщики и менеджеры не сообщили об отсутствии финансовых отношений или отношений с продуктами или устройствами, которые они или их супруги/спутники жизни имеют с коммерческими интересами, связанными с содержанием этой деятельности CME:

Виктория Феникс, BS
Линда Маклин, MS                                                      

Раскрытие информации о немаркированном использовании
Это образовательное мероприятие может содержать обсуждение опубликованных и/или исследовательских ссылок на технологии, еще не одобренные FDA.Планировщики этого мероприятия не рекомендуют использовать какой-либо продукт или устройство за пределами указанных на этикетке показаний.

Это действие предназначено только для информационных целей и не предназначено для замены медицинской консультации от врача или для создания стандарта обслуживания для поставщиков медицинских услуг.

Мнения, выраженные в образовательной деятельности, принадлежат преподавателям и не обязательно отражают точку зрения планировщиков. Пожалуйста, обратитесь к официальной информации о назначении каждого продукта для обсуждения утвержденных показаний, противопоказаний и предупреждений.


Совместно предоставлено

Университет Питтсбурга, Международный центр последипломного медицинского образования и DenseBreast-info.org.


 



О DenseBreast-info.org

DenseBreast-info.org — это образовательный ресурс, разработанный для предоставления информации о плотности груди как пациентам, так и медицинским работникам. Этот медицинский инструмент является результатом совместной работы всемирно известных экспертов по визуализации молочной железы и медицинских обозревателей.Dense-Breast-info, Inc. — это некоммерческая благотворительная организация 501(c)(3), организованная в соответствии с законодательством штата Нью-Йорк. Все гранты и пожертвования помогают поддерживать ресурсы и инициативы по информированию о плотной груди как женщин, так и их медицинских работников. Организация получила корпоративные неограниченные образовательные гранты от The Avon Foundation for Women, Beekley Medical, CMR Naviscan, Densitas. GE Healthcare, Hologic, iCAD, QSUM Biopsy Disposables, Siemens Healthineers, Volpara Solutions, Wells Fargo


 

Отказ от ответственности
Участники несут подразумеваемую ответственность за использование вновь полученной информации для улучшения результатов лечения пациентов и собственного профессионального развития.Информация, представленная в этом упражнении, не предназначена для использования в качестве руководства по ведению пациента. Любые процедуры, лекарства или другие курсы диагностики или лечения, обсуждаемые или предлагаемые в этом упражнении, не должны использоваться клиницистами без оценки состояния их пациентов и возможных противопоказаний относительно опасностей при использовании, обзора любой применимой информации о продукте производителя и сравнения с рекомендациями. других органов власти.

DenseBreast-информация.org отмечает 10-летнюю годовщину принятия FDA информации о плотности груди, консенсус

, 10 ноября 2021 г. — DenseBreast-info.org (DB-I) отмечает 10-летнюю годовщину консенсусного мнения Национального консультативного комитета по обеспечению качества маммографии (NMQAAC) FDA о том, что информация о плотности груди пациента должна быть включена как в письма пациентов, так и в медицинские отчеты. Федеральный закон, принятый сенатором Дайан Файнштейн (Калифорния) и принятый в 2019 году, требует, чтобы FDA обеспечивало получение женщинами такого уведомления.Хотя FDA предложило формулировку отчета о плотности груди, не было установлено время, когда окончательное решение будет опубликовано и реализовано.

Согласно анализу DB-I, 38 штатов и DC в настоящее время требуют определенного уровня уведомления о плотности; однако законы штатов значительно различаются по глубине и широте. Законы шести штатов требуют предоставления только общего уведомления о плотности груди без фактического сообщения пациентке, есть ли у нее плотная грудь (Коннектикут, Лос-Анджелес, Мэриленд, Миссури, Нью-Джерси, Техас).Кроме того, из 38 законов штата только в половине упоминается, что обсуждение дополнительного скрининга уместно, и не во всех упоминается плотность груди как независимый фактор риска развития рака молочной железы. Единый национальный минимум отчетности стандартизирует информацию для всех женщин США.

«Каждый штат, принимающий собственный закон об «информации», добавляет к нему новую версию. Соседние государства могут иметь очень разные требования к уведомлению. Это создает неравенство в полезной информации, которую пациент получает в зависимости от того, где он живет.Национальный стандарт отчетности необходим для обеспечения согласованности от штата к штату, содействия использованию образовательных материалов из медицинских источников и дальнейших исследований стратегий персонализированного скрининга», — сказала Джоанн Пушкин, исполнительный директор DenseBreast-info.org. Отчет о плотности был включен в повестку дня NMQAAC на 2011 год по письменному запросу Пушкина, который также был приглашен для дачи показаний на заседании.

По словам доктора Венди Берг, профессора радиологии Медицинской школы Университета Питтсбурга, больницы Маги-Женс, отделения радиологии и главного научного консультанта DenseBreast-info.org: «Каждая женщина должна быть проинформирована о возможных преимуществах и соображениях, связанных с проведением теста — в данном случае о реальных ограничениях маммографии при плотной груди. Необходим единый национальный стандарт отчетности, включающий такие ключевые моменты, как:

  • Однозначное уведомление о наличии плотной груди у самой пациентки
  • Высокая плотность груди действительно скрывает некоторые виды рака на маммограмме
  • Высокая плотность молочной железы действительно увеличивает риск развития рака молочной железы
  • Для увеличения выявления рака, помимо маммографии, может быть уместно рассмотреть возможность проведения других визуализирующих исследований.

«Я горжусь тем, что в 2019 году был принят наш двухпартийный законопроект, гарантирующий, что пациенты будут получать информацию о плотности своей груди в рамках результатов маммографии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. В 10-летнюю годовщину решения FDA о том, что пациенты должны знать больше о плотности груди, я призываю агентство уделить первоочередное внимание выпуску этих правил, чтобы все женщины имели информацию, необходимую им для принятия собственных решений в области здравоохранения», — сказал Сен. .Файнштейн.

Для получения дополнительной информации: 

DenseBreast-info.org

 

Связанное содержимое для определения плотности груди:

ВИДЕО: влияние технологии и законодательства на измерение плотности груди

ВИДЕО: Персонализированный скрининг груди и плотность груди

ВИДЕО: Осведомленность о раке молочной железы — основные моменты конференции NCoBC 2016

Фейковые новости: наличие плотной ткани молочной железы не имеет большого значения

Маниакальный мир социальных сетей и рак груди: благодарность и горе

Финансы и контролер

Номер Имя Источник Распределение дополнительной платы
1501 Суд Судебные издержки, штрафы и конфискация Передано государству
1502 Доска Переводы из правления Передан в Совет
1503 Запись Регистрационные сборы, свидетельства о браке, паспорта и т. д. Передан в Совет
1505 Фонд модернизации государственных архивов Дополнительный сервисный сбор в размере 1 доллара США на 1-й странице и 0,50 доллара США на каждой дополнительной странице большинства записанных инструментов Сохраняется клерком
1506 Фонд модернизации государственных архивов суда Дополнительная плата за обслуживание в размере 1,90 доллара США за страницу для большинства записанных инструментов Сохраняется клерком
1506 10% Фонд модернизации штрафных/публичных записей 10% штрафа Сохраняется клерком

Фонд 1501 – Суд: Судебный фонд используется для учета судебных издержек, сборов за обслуживание, штрафов и конфискаций, а также судебных расходов в соответствии с законом.Только те функции из стандартного списка, разработанные в соответствии с ст. 28.35(3)(a) может финансироваться за счет сборов, платы за обслуживание, судебных издержек и штрафов, удерживаемых Секретарем. Бюджет суда представляется клеркам Корпорации судебных операций (CCOC) ежегодно не позднее 15 августа каждого финансового года. Предлагаемый бюджет должен содержать подробную информацию о предполагаемых доступных доходах и расходах, необходимых для выполнения типового перечня связанных с судом функций секретаря, разработанного в соответствии со ст.28.35(3)(a) для финансового года округа, начинающегося 1 октября следующего года. К 1 января каждого года Клерк должен перечислять в Департамент доходов для внесения в Фонд общих доходов совокупный излишек всех сборов, сборов за обслуживание, судебные издержки и штрафы, а также любые средства, полученные от клерка налогового управления Судебного трастового фонда в соответствии со ст. 28.36(3), сверх суммы, необходимой для удовлетворения утвержденных бюджетных сумм, установленных в соответствии с ст. 28.36.

Фонд 1502 – Совет: Фонд Совета используется для учета функций, которые поддерживают Совет уполномоченных округа (Совет), таких как клерк и бухгалтер Совета, аудитор округа и услуги печати и почты.Фонд Совета финансируется исключительно за счет трансфертов от Совета. Бюджет представляется Совету на утверждение в мае каждого года в соответствии со статьей 129.03. Превышение трансфертов над расходами за финансовый год возвращается Совету директоров не позднее 31 октября следующего финансового года.

Фонд 1503 – Запись: Регистрационный фонд используется для учета функций окружного регистратора, таких как регистрация юридических документов, ведение официальных записей, выдача разрешений на брак, проведение брачных церемоний, обработка заявлений на получение паспорта и т. д.Фонд регистрации финансируется за счет сборов за регистрацию, сборов за подачу заявления на получение лицензии на брак и церемонию, сборов за подачу заявления на получение паспорта, комиссий за документальные печати и т. д. Превышение таких сборов над расходами за финансовый год возвращается Совету не позднее 31 октября следующего года. Отчетный год.

Фонд 1505 – Доверительный фонд модернизации государственных архивов: Целевой фонд модернизации государственных архивов используется для учета доходов, полученных от дополнительной платы за обслуживание в размере 1 доллара США на 1-й странице и $.50 каждой дополнительной страницы большинства зарегистрированных документов, за исключением решений, полученных от судов, и уведомлений о lis pendens, зарегистрированных в официальных отчетах. Доходы будут использоваться исключительно для оснащения и технического обслуживания оборудования, обучения персонала и оказания технической помощи в модернизации системы государственных документов офиса. Фонд не может быть использован для оплаты командировочных расходов, членских взносов, банковских сборов, расходов на подбор персонала, заработной платы или пособий работникам, расходов на строительство, общехозяйственных расходов или других расходов, не связанных непосредственно с приобретением и содержанием оборудования для общественных нужд. учетных систем или на приобретение мебели или канцелярских принадлежностей и оборудования, не связанных с хранением учетных записей.Превышение таких доходов над расходами за финансовый год сохраняется клерком в фонде.

Фонд 1506 – Доверительный фонд модернизации государственных архивов суда: Целевой фонд модернизации государственных архивов суда используется для учета доходов, полученных от дополнительной платы за обслуживание в размере 1,90 доллара США за страницу большинства документов, за исключением решений, полученных от судов, и уведомлений о lis pendens , зафиксировано в официальных документах. Доход должен использоваться исключительно для финансирования связанных с судом технологических потребностей клерка, как это определено в ст.29.008(1)(f)2. и (ч). Фонд может быть использован для оплаты дорожных расходов, членских взносов, банковских сборов, расходов на набор персонала, заработной платы или пособий сотрудников, общих операционных расходов или других расходов, непосредственно связанных с судебными технологиями для Канцелярии секретаря. Превышение таких доходов над расходами за финансовый год сохраняется клерком в фонде.

Fund 1506 – 10% Фонд модернизации штрафов/государственных архивов: 10% Фонд модернизации штрафов/публичных архивов используется для финансирования программ суда.Превышение таких доходов над расходами за финансовый год сохраняется клерком в фонде.

Карбоангидраза IX и транспорт кислоты при раке

Br J Рак. 2020 21 января; 122(2): 157–167.

Holger M. Becker

Институт физиологической химии, Университет ветеринарной медицины Ганновера, D-30559 Ганновер, Германия

Институт физиологической химии, Университет ветеринарной медицины Ганновер, D-305 59 Ганновер, Германия 9 Соответствующий автор.

Поступила в редакцию 16 июля 2019 г .; Пересмотрено 29 августа 2019 г .; Принято 22 октября 2019 г. Через 12 месяцев произведение станет свободно доступным, а условия лицензии изменятся на Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Изменения метаболизма опухоли и кислотно-щелочной регуляции приводят к формированию неблагоприятной среды, которая способствует росту опухоли и метастазированию.Кислотно-основной гомеостаз в раковых клетках регулируется согласованным взаимодействием между карбоангидразами (КА) и различными транспортными белками, которые либо опосредуют выдавливание протонов, либо перенос кислотно-основных эквивалентов, таких как бикарбонат и лактат, через клеточную мембрану. Накопленные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих переносчиков взаимодействуют как напрямую, так и функционально с CAIX, образуя белковый комплекс, названный «транспортным метаболоном». Транспортные метаболоны, образующиеся между переносчиками бикарбоната и CAIX, требуют каталитической активности CA и участвуют в миграции и инвазии раковых клеток.Другой тип транспортного метаболона образован переносчиками CAIX и монокарбоксилатов. В этом комплексе CAIX функционирует как протонная антенна для транспортера, который управляет экспортом лактата и протонов из клетки. Поскольку CAIX экспрессируется почти исключительно в раковых клетках, эти транспортные метаболоны могут служить многообещающими мишенями для вмешательства в регуляцию рН опухоли и энергетический метаболизм. В этом обзоре представлен обзор текущего состояния исследований функции CAIX в транспорте кислот и оснований опухоли и обсуждается, как транспортные метаболоны CAIX могут быть использованы в современной терапии рака.

Тематические термины: Рак, клеточная биология

Предыстория

Солидные опухоли представляют собой высокоактивные ткани, которые часто содержат гипоксические области и продуцируют большое количество метаболических кислот. Благодаря постоянному выделению кислоты опухолевые клетки создают враждебную среду, которая способствует росту опухоли и одновременно убивает соседние клетки-хозяева. Повышенное производство и высвобождение протонов в сочетании с ограниченной перфузией и изменениями в механизмах регуляции pH приводят к серьезным изменениям внутриклеточного и внеклеточного pH со значительными последствиями для развития и прогрессирования опухоли. 1–4 В то время как внеклеточный рН (рН и ) может снизиться до значений рН 6,5, 5–7 внутриклеточный рН (рН и ) становится слабощелочным в раковых клетках. 3,8 Было показано, что это изменение градиента pH происходит на ранней стадии злокачественной трансформации и может еще больше увеличиваться по мере продолжающегося роста опухоли. 9,10 Внеклеточное закисление способствует прогрессированию опухоли с помощью различных механизмов, включая рН-зависимую модуляцию интегрин-опосредованной адгезии клеток к матриксу, деградацию внеклеточного матрикса посредством активации катепсинов и различных металлопротеаз матрикса и уничтожения соседних клеток-хозяев. 4,11,12 Кроме того, было показано, что кислый рН и подавляет иммунитет, например, путем ингибирования хемотаксиса или блокирования активации Т-клеток. 13,14 Щелочной pH i , с другой стороны, способствует пролиферации клеток 15–19 и может ограничивать апоптоз путем подавления активности каспаз или изменения митохондриально-зависимого апоптоза. 20–22 Кроме того, щелочной pH i поддерживает миграцию раковых клеток за счет реорганизации цитоскелета посредством pH-зависимой активации кофилина и талина, а также образования пузырей на мембранах, что способствует инвазии и метастазированию. 11,23,24 Наконец, щелочной рН и запускает гликолитическую активность, возможно, за счет рН-опосредованных изменений активности различных гликолитических ферментов, что, в свою очередь, приводит к увеличению продукции кислоты и усугубляет внеклеточное закисление. 25–27 Взятые вместе, эти изменения метаболизма и регуляции рН обеспечивают эволюционное преимущество раковых клеток над окружающими их клетками-хозяевами и тем самым способствуют соматической эволюции, которая отбирает более агрессивные фенотипы раковых образований. 1,28,29 Тем не менее, несмотря на то, что метаболические изменения и обратный градиент рН могут представлять собой препятствие для традиционной терапии рака, они также могут стать ахиллесовой пятой опухоли, которую следует использовать для новых терапевтических подходов. 3,14,30–34

Кислотно-основная регуляция в опухолевых клетках

Регуляция рН опухоли требует согласованного взаимодействия между различными кислотно-основными транспортерами и карбоангидразами (КА), как показано на рис. . Раковые клетки удовлетворяют свои потребности в энергии в основном за счет аэробного дыхания глюкозы или анаэробного гликолиза.Оба пути приводят к образованию метаболических кислот либо в форме CO 2 , который гидратируется до HCO 3 и H + , либо в форме лактата (Lac ) и H + (рис. ). CO 2 и Lac /H + должны быть удалены из клетки во избежание внутриклеточного ацидоза. CO 2 может покидать клетку путем пассивной диффузии через плазматическую мембрану или через газовые каналы, такие как аквапорины. 35,36 Лактат, как заряженный ион, не может диффундировать через клеточную мембрану, но удаляется из клетки с помощью переносчиков монокарбоксилатов (МСТ) в котранспорте с H + в стехиометрии 1:1 37–40 ( Рис. ). Транспорт лактата в раковых клетках в основном опосредуется двумя изоформами MCT1 (SLC16A1) и MCT4 (SLC16A3), экспрессия которых, как было показано, повышается при различных типах опухолей, включая рак молочной железы, глиомы, колоректальные карциномы и рак предстательной железы. 41–46 Альтернативным путем удаления лактата является пассивная диффузия иона через щелевые контакты, образованные коннексинами между соседними опухолевыми клетками. 47 Таким образом, лактат рассеивается из гликолитических раковых клеток в клетки-реципиенты, расположенные в участках опухоли с лучшей перфузией, откуда он может либо высвобождаться в перицеллюлярное пространство, либо служить топливом для производства окислительной энергии. 47 Однако удаления метаболической кислоты путем пассивной диффузии либо через клетки, либо только через плазматическую мембрану недостаточно для эффективной клеточной регуляции pH, поскольку ограничение перфузии во внутриклеточном и внеклеточном пространстве приведет к накоплению кислот в клетка. 48,49 Кроме того, единственное удаление метаболических кислот с помощью МСТ и диффузии CO 2 сделало бы цитозольный pH зависимым от скорости метаболизма клетки. 49 Следовательно, необходимы дополнительные белки, регулирующие рН, для управления клеточным рН. Одним из основных экструдеров протонов в клетках млекопитающих является обменник Na + /H + NHE1 (SLC9A1). NHE1 уже активируется в раковых клетках на ранней стадии развития опухоли, 9 , и онкоген-зависимая активация NHE1, которая приводит к подщелачиванию цитозоля и внеклеточному подкислению, была предложена в качестве ключевого механизма злокачественной трансформации и прогрессии опухоли. 3,9,50 Накапливаясь на переднем крае ламеллоподий, 51 NHE1 способствует миграции опухолевых клеток и инвазии раковых клеток путем создания градиента pH вдоль клетки с кислым pH e и щелочным pH i на миграционном фронте. 52–55 Кроме того, NHE1-опосредованный экспорт протонов на выступающем фронте поддерживает переваривание внеклеточного матрикса за счет локального подкисления. 56,57

pH опухоли регулируется согласованным взаимодействием переносчиков кислоты/основы и карбоангидразы.Метаболические кислоты образуются в результате гликолиза и митохондриального дыхания. Анаэробный гликолиз дает лактат и H + , которые выводятся из клетки переносчиками монокарбоксилатов (MCT) в стехиометрическом соотношении 1:1. Митохондриальное дыхание производит CO 2 , который гидратируется в клетке, образуя HCO 3 и H + . CO 2 может покидать клетку путем пассивной диффузии через плазматическую мембрану или через газовые каналы (не показаны). Эффективная регуляция pH требует функции дополнительных транспортеров и ферментов, которые либо экспортируют протоны из клетки, либо опосредуют реимпорт HCO 3 .Дополнительный экспорт H + может быть опосредован Na + /H + обменником 1 (NHE) и вакуолярной H + -ATPase (V-ATPase). Вентиляция CO 2 дополнительно поддерживается каталитической функцией изоформ внеклеточной карбоангидразы (CA) CAIX и CAXII (последняя опущена на этом рисунке для ясности). Внеклеточные КА катализируют гидратацию CO 2 в HCO 3 и H + на мембране.HCO 3 может диффундировать из клетки или реимпортироваться Na + /HCO 3 котранспортерами (NBC) для поддержки внутриклеточной буферизации. Внеклеточный HCO 3 может образовываться либо из «эндогенного» CO 2 , который вырабатывается клеткой посредством митохондриального дыхания или титрования HCO 3 и H + , либо из внеклеточного CO 2 , полученный из удаленных источников.CL / HCO 3 Обменные поменицы (AES) были предложены функционировать либо как HCO 3 Импортеры для буферизации PH или HCO 3 экспортеров, которые экспортируют HCO 3 для загрузки клеточных отсеков Cl во время миграции клеток. Транспортная активность многих кислотно-щелочных транспортеров облегчается взаимодействием с внутриклеточными и внеклеточными КА. NBC и AE взаимодействуют с CAII и CAIX, которые либо доставляют, либо удаляют HCO 3 в/из переносчика посредством своей каталитической функции.MCT образуют белковый комплекс с CAII и CAIX, в котором CAs функционируют как «протонная антенна» для транспортера, который обеспечивает быстрый обмен H + между порой транспортера и окружающими протонируемыми остатками.

Протоны также удаляются из клетки против их электрохимического градиента с помощью вакуолярных Н + -АТФаз, которые нацелены на плазматическую мембрану различных раковых клеток, включая глиому, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному и плоскоклеточную карциному полости рта, где Было показано, что помпы способствуют пролиферации, миграции и инвазии клеток. 58–67

Внутриклеточный рН поддерживается не только за счет постоянной экструзии протонов, но и за счет импорта HCO 3 через Na + /HCO 3 котранспортеров, таких как N4SLCe ) и NBCn1 (SLC4A7). Было показано, что NBC являются преобладающими чистыми экструдерами кислоты в ткани рака молочной железы, где они способствуют пролиферации опухолевых клеток, противодействуя метаболическому ацидозу. 50,68–71 Кроме того, было показано, что NBC играют роль в миграции клеток — NBCe1 перенаправляется на передний край, 72 , где NBC-опосредованный импорт HCO 3 (вместе с NHE1- опосредованная экструзия H + ) приводит к внутриклеточному подщелачиванию, что, в свою очередь, вызывает ремоделирование цитоскелета. 11,72 Миграция раковых клеток дополнительно поддерживается функциональным взаимодействием между NBCe1 и обменником Cl /HCO 3 AE2 (SLC4A2). 11,72 Было высказано предположение, что AE2 импортирует осмотически активные Cl в обмен на HCO 3 для поддержания осмотического набухания клеток. Таким образом, 11,72 AE2 и NBCe1 будут работать вместе, создавая «короткое замыкание HCO 3 », вызывая приток Cl в клетку во время миграции клеток.Более подробное обсуждение регулирования pH в раковых клетках см. также в ссылках. 3,4,11,48,49,73–76 В здоровых клетках активность переносчиков кислоты/основы жестко регулируется аллостерическим путем. Транспортная активность АЕ2 увеличивается при щелочном рН и/е и снижается при кислом рН и/е . 77–79 Аллостерическая регуляция транспортной активности AE2 включает независимое восприятие переносчика H + аминокислотными кластерами в цитозольном N-концевом домене и небольшой областью в трансмембранном домене. 77–81 Транспортная активность NHE1, с другой стороны, аллостерически активируется высокими внутриклеточными концентрациями протонов и прекращается при щелочном pH. 82–84 Активация и инактивация транспортеров обеспечивает жесткий контроль pH i и pH e . Однако в раковых клетках эти регуляторные процессы могут быть нарушены, что приводит к нарушению регуляции pH i и pH e . Было обнаружено, что в раковых клетках транспортная активность NHE1 активируется факторами роста, гипоксией, кислым рН 90–566 и 90–567, низкой концентрацией в сыворотке или активацией CD44 гиалуроновой кислотой. 9,85–88 Подробное обсуждение регуляции переносчиков кислоты/основы см. в ссылках. 10,18,79,89

Роль CAIX в регуляции кислоты/основания опухоли

Помимо согласованного взаимодействия между различными переносчиками кислоты/основы, для эффективной вентиляции кислоты и регуляции pH необходима каталитическая активность внутриклеточных и внеклеточных CA, катализировать обратимую гидратацию CO 2 в HCO 3 и H + .

Из шести эволюционно различных классов КА (α, β, γ, δ, ζ и η) у млекопитающих экспрессируется только α-класс. 90 α-класс КА включает 16 изоформ, различающихся каталитической активностью и субклеточной локализацией. Из 12 каталитически активных изоформ, экспрессируемых у человека, пять локализованы в цитозоле (CAI, CAII, CAIII, CAVII и CAXIII) и четыре связаны с плазматической мембраной, причем их каталитический домен обращен во внеклеточное пространство (CAIV, CAIX, CAXII). и CAXIV). 91–93 CAVA и CAVB экспрессируются в митохондриальном матриксе, тогда как CAVI секретируется в слюну. 91,92 Три изоформы не проявляют каталитической активности КА (CAVIII, CAX и CAXI). Следовательно, эти три белка, которые в основном экспрессируются в центральной нервной системе, также называются CA-родственными белками (CARP). 94,95

Раковые клетки преимущественно экспрессируют связанные с плазматической мембраной изоформы CAIX и CAXII, а также внутриклеточные CA, такие как CAI и CAII. 96–104 Среди СА, связанных с раком, наибольшее внимание привлек CAIX, поскольку экспрессия этой изоформы в здоровых тканях ограничена эпителиальными клетками желудка и кишечника, но сильно активируется во многих опухолевых тканях. 105–107 Белок CAIX включает обращенный вне клетки каталитический домен, связанный с плазматической мембраной с помощью одного трансмембранного домена и короткий внутриклеточный С-концевой хвост. Кроме того, CAIX имеет N-концевой протеогликан-подобный домен (домен PG), уникальный для CAIX в семействе CA. 108–110 Было показано, что домен PG способствует сборке контактов фокальной адгезии во время миграции клеток 111,112 и предполагается, что он действует как протонный буфер для поддержки каталитической активности CAIX. 113 Кроме того, он может служить протонной антенной для переносчиков монокарбоксилатов, чтобы способствовать протонно-связанному потоку лактата. 114

CAIX, экспрессия которого находится под контролем фактора 1, индуцируемого гипоксией (HIF-1), локализуется преимущественно в хронически гипоксических участках опухоли. 110,115 Однако CAIX также можно обнаружить в областях с легкой гипоксией или даже нормоксией, поскольку экспрессия CAIX может активироваться компонентами пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). 116,117 CAIX экспрессируется в широком спектре опухолевых образований, включая рак молочной железы и колоректальный рак, глиобластому, рак легкого и плоскоклеточный рак шейки матки, и обычно связан с неблагоприятным прогнозом. 98,118–123 В соответствии с корреляцией между экспрессией CAIX и плохим прогнозом различные исследования показали, что CAIX может защищать опухолевые клетки от внутриклеточного ацидоза и действует как промигрирующий фактор, который стимулирует миграцию и инвазию как каталитических, так и некаталитических механизмов, способствующих образованию метастазов. 72,112,123–130

CAIX катализирует обратимую гидратацию CO 2 на экзофасциальном участке плазматической мембраны. Эта простая реакция ставит CAIX в центральное положение для регулирования pH i и pH e . 127,131,132 Путем преобразования CO 2 клеточного происхождения в HCO 3 и H + , CAIX может поддерживать крутой направленный наружу градиент CO 2 , таким образом, над плазматической мембраной , что приводит к внеклеточному закислению и более щелочному pH i 131,132 (рис.). Кроме того, гидратация CO 2 во внеклеточном участке плазматической мембраны обеспечивает параллельную диффузию CO 2 , HCO 3 и H + через периплазму. 131,132 Это немедленное удаление CO 2 на внешнем участке плазматической мембраны имеет особое значение для плохо перфузируемых, но метаболически активных тканей, таких как солидные опухоли, где расстояние диффузии до следующего кровеносного капилляра создает барьер для диффузии удаление продуктов метаболизма. 131,132 Некоторые HCO 3 , продуцируемые CAIX на клеточной мембране, реимпортируются в клетку соседними переносчиками HCO 3 , такими как NBCe1 или NBCn1 (рис. ). В цитозоле HCO 3 титрует H + с образованием проницаемого через мембрану CO 2 , который диффундирует из клетки и способствует чистой экструзии H + . Эффективный реимпорт HCO 3 , полученного из CAIX, требует непосредственной близости CAIX к переносчикам бикарбоната (рис.). Эта непосредственная близость может быть достигнута за счет прямого взаимодействия между белками путем образования комплекса, получившего название «транспортный метаболон», как описано в следующем разделе.

Несмотря на то, что кислая микросреда способствует прогрессированию опухоли, pH и не должен падать слишком низко, чтобы избежать чрезмерного окисления и некроза раковых клеток. Поэтому было высказано предположение, что CAIX может устанавливать рН микроокружения опухоли на умеренно кислое значение, что дает преимущество раковым клеткам, предотвращая при этом гибель клеток, вызванную чрезмерным подкислением. 90,131–136 В отличие от других изоформ CA, CAIX наиболее активен при pH 6,8, что очень близко к рН опухоли e . 133,134 При значениях рН выше 6,8 скорость реакции гидратации (производство Н + ) выше скорости дегидратации, а при значениях рН ниже 6,8 скорость реакции дегидратации (расход Н + ) превышает скорость реакции гидратации. 133,134 Это означает, что при pH e выше 6.8, CAIX производит H + путем гидратации CO 2 для подкисления перицеллюлярного пространства. При pH e ниже 6,8 CAIX удаляет H + реакцией дегидратации, чтобы противодействовать дальнейшему подкислению. В соответствии с этой гипотезой Lee et al. 135 недавно показали, что CAIX не только способствует закислению внеклеточного пространства, но также действует как «рН-статус» для стабилизации рН и при умеренном кислом значении в сфероидах и опухолевых ксенотрансплантатах.Так как эта умеренная кислотность хорошо переносится раковыми клетками, но может быть смертельной для нормальных клеток, установление pH e в постоянное кислое состояние может представлять собой эволюционную стратегию в раковых клетках — это создает среду, которая способствует росту и инвазии опухоли в ответ на силы отбора микросреды. 70,137

Различные роли CAIX в регуляции кислоты/основы опухоли широко обсуждались во множестве отличных обзоров. 73,90,110,130,138,139 Таким образом, обзор не будет углублять обсуждение общих функций CAIX в регуляции pH опухоли, а сосредоточится на роли CAIX в содействии переносчикам кислоты/основы в опухолевых клетках.

Транспортные метаболоны

Было показано, что различные транспортеры кислоты/основы как физически, так и функционально взаимодействуют с внутриклеточными и внеклеточными CA с образованием белкового комплекса, получившего название «транспортный метаболон». Метаболон был определен как «временный, структурно-функциональный, надмолекулярный комплекс последовательных метаболических ферментов и клеточных структурных элементов, в котором метаболиты переходят из одного активного центра в другой без полного уравновешивания с объемом клеточных жидкостей (каналирование)». 140–142 Наиболее широко изученной изоформой СА, взаимодействующей с переносчиками кислоты/основы, является внутриклеточная САII. CAII связывается с кислотным кластером в С-конце различных транспортеров HCO 3 , включая обменники Cl /HCO 3 AE1, AE2 и AE3, 143–537 as а также котранспортер Na + /HCO 3 NBCe1 148,149 и NBCn1 (NBC3). 150,151 Прямое связывание CAII с С-концевым хвостом транспортера было предложено для максимизации локальной концентрации HCO 3 в непосредственной близости от поры транспортера. 147 Действительно, ингибирование каталитической активности CAII сульфонамидами, такими как ацетазоламид или этоксизоламид, а также коэкспрессия AEs и NBCs с каталитически неактивным мутантом CAII CAII-V143Y приводили к потере CAII-опосредованного увеличения транспорта функция. 147,151–153 В совокупности можно предположить, что CAII, непосредственно связанный с С-концевым хвостом АЭ и НБК, обеспечивает (или удаляет) HCO 3 к (от) транспортеру посредством обратимой гидратации СО 2 (рис.). Было высказано предположение, что CAII максимизирует поток HCO 3 за счет максимизации трансмембранных градиентов HCO 3 в непосредственной близости от транспортера. Например, 147 154 AE1 имеет скорость оборота 5 × 10 4   с −1 и, следовательно, быстро истощает местных пулов субстратов. Транспортный метаболон между CAII и AE может увеличить транспорт HCO 3 за счет минимизации расстояния диффузии субстрата между ферментом и переносчиком, тем самым увеличивая доступность субстрата для переносчика. 147,154

Транспортные метаболоны бикарбонатов с карбоангидразой. ( a) CL / HCO Обменные поменицы (AES) и ( B ) Na + / HCO + / HCO + / HCO 3 CoTransporters (NBCS) Форма Biacarbonate Транспортные метаболоны внутриклеточные и внеклеточные карбоангидразы (КА). Цитозольный CAII связывается с С-концевым хвостом транспортера. Внеклеточные CA, которые связаны с плазматической мембраной трансмембранным доменом (CAIX, CAXIV) или якорем GPI (CAIV), связываются с четвертой внеклеточной петлей транспортера.Катализируя обратимую гидратацию CO 2 в HCO 3 и H + в непосредственной близости от переносчика, внутриклеточные и внеклеточные CA либо обеспечивают, либо удаляют HCO 3 в/из транспортер. Благодаря этому механизму они подавляют истощение HCO 3 на цис -стороне транспортера и накопление HCO 3 на транс -стороне, что, в свою очередь, стимулирует HCO 3 поток через клеточную мембрану.

HCO 3 транспортеры взаимодействуют не только с внутриклеточными CAII, но и с внеклеточными изоформами, такими как CAIV, CAIX и CAXIV 155–157 (рис. а, б). Физическое и функциональное взаимодействие между переносчиками HCO 3 и CAIX было продемонстрировано в 2007 г. Patricio Morgan et al. in vitro и в клетках HEK293. 157 Применяя эксперименты по совместной иммунопреципитации с AEs и CAIX в клетках HEK293 и анализы pull-down с GST-слитыми белками, авторы смогли продемонстрировать, что каталитический домен CAIX напрямую связывается с AE1, AE2 и AE3.Авторы смогли дополнительно показать, что CAIX увеличивает транспортную активность AE1-3, когда белки коэкспрессировались в клетках HEK293. 157 Интересно, что CAIX не изменил транспортную активность предполагаемого обменника Cl /HCO 3 SLC26A7. Кроме того, SLC26A7 не мог быть соосажден с CAIX, что указывает на отсутствие физического взаимодействия между двумя белками. Эти результаты свидетельствуют о том, что прямое взаимодействие между CAIX и AE действительно является предпосылкой для CAIX-опосредованного облегчения транспортной активности AE.

КА могут также транспортироваться из метаболонов с НГЭ. Было показано, что CAII связывается и усиливает транспортную активность NHE1 и NHE3. 158–161 Кроме того, было высказано предположение, что внеклеточный CAIV может способствовать транспортной активности NHE в непигментированных клетках цилиарного эпителия кролика. 162 В обоих случаях для облегчения транспортной функции NHE необходима каталитическая активность CA. Эти результаты свидетельствуют о том, что CAII и CAIV облегчают транспортную активность NHE с помощью механизма, сходного с механизмом, продемонстрированным для переносчиков бикарбоната.Первые доказательства того, что CAIX может образовывать транспортный метаболон с NHE1 в раковых клетках, были недавно предоставлены Liskova et al. 163 Авторы смогли совместно осадить NHE1 с CAIX и обменником Na + /Ca 2+ NCX1 из лизатов гипоксических клеток SiHa. Исходя из этих и других данных, авт. предположили, что три белка, которые совместно локализованы в гипоксических клетках SiHa (как показано в анализе лигирования in situ), могут образовывать транспортный метаболон, который способствует регуляции рН опухоли. 163

Несмотря на постоянно растущее количество публикаций в пользу концепции транспортного метаболона, существование этих белковых комплексов также подвергалось сомнению в нескольких исследованиях. 164–167 Один из основных пунктов критики относится к прямому взаимодействию между переносчиком и ферментом. Большинство исследований связывания проводилось с использованием слитых с GST белков С-концевых хвостов транспортеров, 147,150,151,155,158,159 , которые подвергались критике за ложноположительные результаты связывания. 165 Piermarini et al. 165 может воспроизвести предыдущие данные о том, что CAII связывается с GST-слитым белком С-концевых хвостов AE1, NBCe1 и NDCBE. Однако при проведении анализа с чистыми пептидами не наблюдалось связывания с CAII. 165 Концепция метаболона, транспортирующего бикарбонат, также подверглась серьезному сомнению в исследовании Al-Samir et al. 167 , которые исследовали взаимодействие между AE1 и CAII в нативных эритроцитах человека и линии клеток эмбриональной почки человека tsA201.Авторы не нашли убедительных доказательств прямого взаимодействия между AE1 и CAII. Кроме того, их математические модели благоприятствовали равномерному распределению CAII в цитозоле по сравнению с накоплением фермента на клеточной мембране для эффективного транспорта HCO 3 . 167 На основании этих результатов было высказано предположение, что КА могут улучшать снабжение мембранных переносчиков бикарбонатом без необходимости образования физического белкового комплекса. 167 Подробное обсуждение различных типов взаимодействия между переносчиками кислоты/основы и КА, включая разногласия по транспортным метаболонам, представлено в ряде рекомендуемых обзоров. 142,154,168,169

Роль транспортных метаболонов бикарбоната с CAIX в подвижности раковых клеток 170,171

головной мозг и сетчатка, 160,172,173 секреция желудочного сока 157,174 и реабсорбция соли и воды в почках и кишечнике. 161

Первые данные о транспортном метаболоне бикарбоната в раковых клетках были получены лабораторией Сильвии Пасторековой и Яромира Пасторека в клетках гипоксической плоскоклеточной карциномы и карциномы легких. 72,175 Авторы продемонстрировали, что CAIX накапливается в ламеллоподиях гипоксических клеток карциномы легкого A549, где он локализуется совместно с Na + /HCO 3 котранспортером NBCe1. 72,175 CAIX также совместно локализован с обменником Cl /HCO 3 AE2 в переднем крае клеток плоскоклеточного рака SiHa, которые мигрировали из гипоксических сфероидов. Анализ лигирования близости in situ, который обнаруживает колокализацию белков с максимальным расстоянием 40 нм между эпитопами в нативных клетках, позволил предположить, что CAIX напрямую взаимодействует с NBCe1 и AE2 в ламеллоподиях мигрирующих клеток A549 и SiHa. 72

Как NBCe1, так и AE2 приписывают центральную функцию миграции клеток. NBCe1 способствует обращению градиента pH, что необходимо для внутриклеточного ремоделирования актинового цитоскелета и внеклеточного отсоединения от матрикса. Катализируя гидратацию CO 2 на клеточной мембране, CAIX обеспечивает локальную доступность внеклеточного HCO 3 для прямого импорта через NBCe1 для увеличения внутриклеточной буферной емкости.Остальные протоны способствуют закислению перицеллюлярного пространства и стимулируют инвазивность опухолевых клеток. 175 Однако точная роль AE2 в миграции клеток все еще обсуждается. AE2 может вытеснять HCO 3 в обмен на осмотически активный Cl для поддержки набухания клеток. 11,72 CAIX, который непосредственно взаимодействует с NBCe1 и AE2 на переднем крае мигрирующих раковых клеток, может обеспечивать (или удалять) HCO 3 к (от) транспортерам для поддержки их транспортной активности.Действительно, ингибирование активности CAIX — либо путем применения ацетазоламида, либо сверхэкспрессии мутанта CAIX — без каталитического домена приводило к значительному снижению миграционной активности в гипоксических клетках HeLa. 72 На основании этих результатов представляется вероятным, что транспортные метаболоны, образующиеся между NBCe1, AE2 и CAIX в ламеллоподиях мигрирующих клеток, могут способствовать обращению градиента pH и Cl -опосредованному набуханию при выпячивании перед клеткой, чтобы управлять миграцией клеток.

Некаталитические транспортные метаболоны с CAIX и МСТ

Опухолевые клетки, особенно те, которые находятся в гипоксической среде, демонстрируют существенное увеличение гликолитической активности, что приводит к увеличению продукции лактата и протонов. Лактат и протоны удаляются из клетки через монокарбоксилатные переносчики МСТ1 и МСТ4, что способствует формированию кислой микросреды. Было обнаружено, что транспорт лактата увеличивается в гипоксических клетках рака молочной железы. 176 Нокдаун CAIX, однако, устранял вызванное гипоксией увеличение потока лактата. 176 Удивительно, но ингибирование ферментативной активности CAIX с помощью этоксизоламида не повлияло на транспортную активность МСТ, что указывает на то, что CAIX способствует транспортной активности МСТ посредством механизма, который не зависит от каталитической функции фермента. 176 В соответствии с этими результатами, Crispr-опосредованное нокаутирование CAIX снижает скорость экскреции протонов в результате гликолиза (GlycoPER) в клеточной линии тройного негативного рака молочной железы UFH-001. 136 Изоформ-специфическое ингибирование CAIX тремя различными уреидозамещенными бензолсульфонамидами (USB), однако, не изменило GlycoPER, что свидетельствует о некаталитической функции CAIX в секреции кислоты, вызванной гликолизом. 136 Такое некаталитическое усиление транспортной активности МСТ ранее наблюдалось в ооцитах Xenopus laevis , гетерологично экспрессирующих МСТ1/4 и внутриклеточный CAII. 177–185 CAII связывается с кислым кластером в С-концевом хвосте MCT1 (E 489 EE) и MCT4 (E 431 EE), но не с MCT2. 182,185 Поскольку каталитическая активность CAII не требуется для облегчения транспортной активности MCT1/4, было высказано предположение, что CAII может функционировать как «протонная антенна» для транспортера 180 (рис. ). Физиологическая потребность в такой протонной антенне возникает из-за медленной диффузии сильно забуференных протонов в цитозоле. Мартинес и др. 186 подсчитали, что максимальная скорость поступления H + посредством диффузии через цитозоль значительно ниже, чем кажущаяся скорость оборота MCT1.Другими словами, MCT извлекают H + из своего окружения со скоростью, превышающей способность простой диффузии поставлять H + транспортеру. Чтобы решить этот парадокс, авт. предположили, что транспортеры извлекают H + из окружающих «компартментов для сбора протонов», а не непосредственно из цитозоля. 186 Как и другие CA, CAII облегчает внутримолекулярный протонный челнок для перемещения H + между каталитическим центром и окружающим объемным раствором.Перенос протона опосредуется His 64 , который перемещает H + между объемным растворителем и хорошо упорядоченной водяной проволокой в ​​полости активного центра фермента. 187 Исследования моделирования также показали, что путь протонов активного центра выходит на поверхность белка, что приводит к двум кислотным остаткам Glu 69 и Asp 72 . 188 Действительно, исследования ооцитов Xenopus показали, что эти два остатка опосредуют перенос протонов между MCT1/4 и CAII, в то время как CAII-His 64 не участвует в перемещении протонов между ферментом и транспортером, но опосредует связывание CAII с MCT1/4 С-концевой хвост. 184 По аналогии с результатами исследования CAII было высказано предположение, что CAIX может служить внеклеточной протонной антенной для МСТ в раковых клетках. 114,176,189 В каталитическом домене CAIX, по-видимому, отсутствует гомологический кластер CAII-Glu 69 и Asp 72 . Однако домен CAIX-PG включает восемь остатков аспартата и 18 остатков глутамата, которые, как предполагается, функционируют как внутримолекулярный протонный буфер для фермента. 113 Действительно, коэкспрессия MCT1/4 с укороченным мутантом CAIX, в котором отсутствует домен PG (CAIX-ΔPG), в ооцитах Xenopus не способствовала транспортной активности MCT. 114 Кроме того, применение антитела, картирующего домен CAIX-PG, подавляло CAIX-опосредованное облегчение транспорта лактата в ооцитах Xenopus и гипоксических клетках рака молочной железы. 99 На основании этих результатов было высказано предположение, что домен CAIX-PG функционирует как протонная антенна, опосредуя быстрый обмен H + между транспортером и окружающими протонируемыми остатками 114 (рис. ). Интересно, что CAII и CAIX могут способствовать MCT-опосредованному транспорту H + /лактата как внутрь, так и наружу. 114,180 Во время связанного с H + оттока лактата, наблюдаемого в раковых клетках, продуцирующих лактат, внутриклеточный CAII будет собирать H + из окружающих протонируемых остатков вблизи внутренней поверхности клеточной мембраны и передавать их транспортеру. На внеклеточном сайте CAIX будет удалять H + из транспортной поры и переносить его к окружающим протонируемым остаткам вблизи внеклеточной поверхности плазматической мембраны (рис. ). Во время притока лактата, связанного с H + (как это происходит в типах клеток, потребляющих лактат), челнок будет работать в противоположном направлении.

Карбоангидразы действуют как протонная антенна для переносчиков монокарбоксилатов. Изоформы 1 и 4 переносчика монокарбоксилата (MCT1/4) образуют некаталитический транспортный метаболон с CAII, CAIV и CAIX. Этот тип взаимодействия не зависит от каталитической активности карбоангидразы (КА). Внутриклеточный CAII, который связан с C-концевым хвостом MCT1/4, функционирует как протонная антенна для транспортера, который обеспечивает быстрый обмен H + между порой транспортера и окружающими протонируемыми остатками (сине-серые кружки) на внутренней стороне. поверхность плазматической мембраны.На внеклеточном сайте CAIV и CAIX, которые связаны с доменом Ig1 шаперона MCT CD147, опосредуют перемещение протонов между транспортером и протонируемыми остатками на внеклеточной поверхности плазматической мембраны. В CAIX перемещение протонов опосредуется доменом CAIX-PG. Протонный челнок в CAIV еще не идентифицирован.

В то время как CAII напрямую связывается с транспортером, физическое взаимодействие между MCT1/4 и CAIX опосредуется шапероном транспортеров CD147. 189 Pull-down анализ показал, что CAIX связывается с доменом Ig1 CD147 путем образования водородной связи между CD147-Glu 73 и CAIX-His 200 , остатком, аналогичным CAII-His 64 , и центральным остаток внутримолекулярного протонного челнока CAIX. 189 CAIX взаимодействует не только с MCT1 и MCT4, но также с высокоаффинным переносчиком лактата, MCT2, 189 , обнаруженным в различных опухолевых тканях, включая карциному молочной железы, аденокарциному толстой кишки, рак легких, аденокарциному яичников и рак предстательной железы. 190–192 Шаперон MCT2, GP70, 193 содержит положительно заряженный лизин вместо отрицательно заряженного глутамата в месте связывания CA. 189,194 Путем объединения экспериментов по вытягиванию вниз с электрофизиологическими исследованиями на ооцитах Xenopus было продемонстрировано, что CAIV-His 88 (остаток, аналог CAII-His 64 и CAIX-His 200 ) служит либо донор водорода или акцептор водорода, в зависимости от свойств его партнера по связыванию. 194 На основании этих результатов было высказано предположение, что CAIX-His 200 может также служить донором и акцептором водорода для связывания CAIX с различными шаперонами MCT. 189 Связывание CAIX с шапероном транспортера обязательно для CAIX-опосредованного облегчения активности MCT. Это было продемонстрировано применением антитела против домена CD147-Ig1, которое вытеснило CAIX из транспортера и уменьшило МСТ-опосредованный поток лактата в ооцитах Xenopus и клетках рака молочной железы. 189

Транспортный метаболон MCT1/4-CAIX наблюдали не только в культивируемых клетках рака молочной железы, но и в опухолевой ткани человека. С помощью анализа лигирования сближения in situ (PLA) Ames et al. недавно удалось продемонстрировать прямое взаимодействие между MCT1, MCT4 и CAIX в образцах тканей пациентов с раком молочной железы человека. 189 Интересно, что количество сигналов PLA увеличивалось с увеличением степени опухоли, что указывает на то, что количество транспортных метаболонов MCT1/4-CAIX увеличивается во время прогрессирования опухоли. 189

Транспорт лактата в раковых клетках облегчается не только внеклеточным CAIX, но и внутриклеточным CAII. 184 Было обнаружено, что CAII физически взаимодействует с MCT1 в клетках рака молочной железы MCF-7, как показано с помощью PLA. 184 Нокдаун CAII, но не ингибирование катализа, снижает транспорт лактата в нормоксических и гипоксических клетках рака молочной железы MCF-7 и снижает пролиферацию клеток. 176,184 Эти результаты показывают, что для эффективного оттока лактата из раковых клеток необходимы как внутриклеточные, так и внеклеточные КА.То, что внутриклеточные и внеклеточные CA могут работать совместно, чтобы управлять MCT-опосредованным транспортом лактата, было продемонстрировано для CAII и CAIV в ооцитах Xenopus . 181 CAII и CAIV вместе увеличивали активность MCT1 в 3,5 раза, в то время как каждая изоформа по отдельности повышала активность MCT1 в 1,5–2,7 раза. 181 Поскольку диффузия H + в/из поры-транспортера происходит медленно, связанный с H + транспорт лактата через МСТ приведет к локальному истощению/накоплению H + в непосредственной близости от поры-транспортера (называемый протонным микродоменом), который может нарушать транспортную активность МСТ. 180,186 Протонная антенна только на одном участке мембраны не могла предотвратить образование протонного микродомена на другой стороне. Этот протонный микродомен предотвращает дальнейшее увеличение транспортной функции. Комбинация внутриклеточной и внеклеточной протонной антенны предотвратит образование протонных микродоменов по обе стороны мембраны и обеспечит максимальную транспортную активность. Поэтому было высказано предположение, что внутриклеточные и внеклеточные КА взаимодействуют по принципу «тяни-толкай» — отталкивая протоны к транспортерной поре на одной стороне мембраны и оттягивая их от транспортера на другой стороне 181 (рис. .). Следовательно, в раковых клетках для эффективного оттока лактата и протонов требуется согласованное действие как внеклеточного CAIX, так и внутриклеточного CAII. Это предположение подтверждается математической моделью протонно-связанного транспорта лактата в раковых клетках. 195 Модель предполагала существование локальных пулов H + вблизи клеточной мембраны, которые влияют на МСТ-опосредованный транспорт лактата. Действуя как протонная антенна, CAII и CAIX контролируют эти пулы протонов, чтобы обеспечить стабильный градиент протонов для транспортера и управлять потоком лактата, связанным с протонами, через мембрану гипоксических раковых клеток. 195

В совокупности эти данные показывают, что MCT1 и MCT4 образуют транспортный метаболон с CAII и CAIX в раковых клетках (рис. ). Внутриклеточный CAII связывается с кислым кластером в С-концевом хвосте транспортеров, тогда как внеклеточный CAIX связывается с доменом Ig1 шаперона транспортеров CD147. Связывание приближает CA достаточно близко к транспортеру, чтобы установить эффективный челнок протонов между порой транспортера и окружающими способными к протонированию остатками на клеточной мембране.Это перемещение протонов противодействует образованию протонных микродоменов вокруг транспорта и стимулирует экспорт лактата и протонов, полученных в результате гликолиза, из раковой клетки (рис. ).

Транспортные метаболоны как потенциальные терапевтические мишени при лечении рака

Различные доклинические исследования показали, что ингибирование каталитической активности CAIX может снижать пролиферацию и метастатический потенциал различных типов опухолевых клеток. Потенциальное использование ингибиторов CAIX для лечения рака активно обсуждалось в различных обзорах 139, 196–198 и поэтому не должно обсуждаться здесь снова.Однако транспортные метаболоны бикарбонатов с CAIX сами по себе не подвергались доклиническим исследованиям в качестве мишеней для лекарственных средств в раковых клетках. Тем не менее, поскольку CAIX-опосредованное облегчение транспортеров бикарбоната требует каталитической активности CAIX, можно предположить, что ингибирование активности CAIX низкомолекулярными ингибиторами или антителами также ингибирует CAIX-опосредованное облегчение кислотно-щелочного потока через NBC и AE. Таким образом, представляется вероятным, что эффекты ингибиторов CAIX на прогрессирование опухоли могут быть частично связаны с вмешательством в метаболоны транспорта бикарбонатов.Нацеливание на переносчики кислоты/основы в раковых клетках с помощью CAIX может быть даже выгоднее прямого ингибирования переносчиков кислоты/основания, поскольку эти белки обычно экспрессируются в различных здоровых тканях, что затрудняет нацеливание на раковые клетки. Например, ингибитор NHE1 карипорид, который был многообещающим средством для лечения инфаркта миокарда, не прошел клиническое испытание фазы 3 из-за серьезных побочных эффектов. Эти побочные эффекты были приписаны широко распространенной экспрессии NHE1. 199,200

Поскольку CAIX-опосредованное облегчение транспортной активности MCT не зависит от каталитической функции фермента, классические ингибиторы CAIX на основе сульфаниламидов, скорее всего, не будут воздействовать на транспортный метаболон MCT-CAIX. Действительно, ингибирование общей активности CA с помощью этоксизоламида не влияло на поток лактата в гипоксических клетках рака молочной железы MCF-7. 176 В соответствии с этим недавнее исследование показало, что ингибирование каталитической активности CAIX уреидозамещенными бензолсульфонамидами, которые избирательно ингибируют активность CAIX в клетках рака молочной железы, 201 не подавляет CAIX-опосредованное облегчение секреции протонов в Раковые клетки UFH-001. 136 Однако применение антител, направленных против домена CD147-Ig1 (анти-CD147) или домена CAIX-PG (анти-PG), приводило к значительному снижению транспорта лактата и уменьшению клеточной пролиферации в опухолевых клетках с гипоксией. 114,189 Анти-CD147 вытесняет CAIX из комплекса транспортер-шаперон, тем самым действуя как «разрушитель метаболизма», 189 , в то время как анти-PG предполагалось, что он препятствует челночной функции CAIX. 114 Эти данные служат доказательством концепции, согласно которой транспортный метаболон MCT1/4–CD147–CAIX является потенциальной мишенью, которую можно использовать для вмешательства в метаболизм раковых клеток с целью уменьшения клеточной пролиферации и, таким образом, ингибирования прогрессирования опухоли.Транспорт лактата в раковых клетках также может быть направлен на прямое ингибирование МСТ. 202–204 Действительно, MCT1-специфический ингибитор AZD3965 в настоящее время находится на стадии 1 клинических испытаний (идентификатор clinicaltrials.gov: {«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT017«, «term_id»:»NCT017«}}NCT017). Поскольку MCT1 повсеместно экспрессируется по всему телу, системное ингибирование MCT1 может привести к побочным эффектам. Следовательно, ингибирование транспортной активности MCT1/4 путем «разрушения» транспортного метаболона MCT1/4-CAIX может обеспечить более целенаправленный подход, чем системная блокировка транспортера с помощью ингибиторов MCT1/4.Однако без дальнейших исследований эти мысли остаются чисто умозрительными.

Заключение

Изменения энергетического метаболизма и кислотно-основного гомеостаза являются характерными признаками раковых клеток. 205,206 Регулирование pH опухоли регулируется согласованным взаимодействием между различными переносчиками кислоты/основы и CA, некоторые из которых образуют структурно-функциональный комплекс, известный как «транспортный метаболон». Было высказано предположение, что транспортные метаболоны с CAIX играют фундаментальную роль в метаболизме опухоли и регуляции рН.CAIX может напрямую взаимодействовать с переносчиками HCO 3 NBCe1 и AE2 на переднем крае мигрирующих раковых клеток, чтобы облегчить поток HCO 3 через плазматическую мембрану и поддерживать создание градиента pH в клетках. выступающий фронт, который стимулирует миграцию раковых клеток и тем самым образование метастазов. 72 Кроме того, было показано, что CAIX функционирует как «протонная антенна» для транспортеров лактата MCT1 и MCT4, которые опосредуют быстрый обмен H + между порой транспортера и окружающими протонируемыми остатками, чтобы управлять транспортом лактата, связанным с протонами, через клетку. мембраны и позволяют опухолевым клеткам поддерживать высокую скорость гликолиза в условиях гипоксии. 114,176,189 Основываясь на этих выводах, транспортные метаболоны могут служить многообещающими мишенями для вмешательства в регуляцию pH опухоли и энергетический метаболизм. Несмотря на то, что в многочисленных исследованиях изучалась терапевтическая эффективность ингибиторов CAIX для лечения рака, транспортные метаболоны до сих пор не изучались в качестве терапевтических мишеней. В самом деле, можно предположить, что нацеливание на транспортеры кислоты/основы посредством их взаимодействия с CAIX может даже обеспечить преимущество перед прямым нацеливанием, поскольку эти транспортеры экспрессируются в широком диапазоне тканей, что создает риск серьезных побочных эффектов при прямом ингибировании.CAIX, однако, экспрессируется почти исключительно в опухолевых клетках. Таким образом, транспортные метаболоны CAIX могут быть более специфическими мишенями, чем сами переносчики. Поскольку CAIX-опосредованное облегчение транспорта HCO 3 требует каталитической активности CAIX, можно ожидать, что обычные ингибиторы CAIX также ингибируют транспортные метаболоны бикарбонатов в раковых клетках. Однако CAIX-опосредованное облегчение протонно-связанного транспорта лактата, по-видимому, не зависит от каталитической активности CAIX. 114,176,189 Новые типы ингибиторов CAIX должны быть разработаны для нацеливания на эти транспортные метаболоны, чтобы подавить прямое взаимодействие между ферментом и транспортером, чтобы препятствовать потоку лактата и, таким образом, вмешиваться в энергетический метаболизм в опухолевых клетках.

Конкурирующие интересы

Автор заявляет об отсутствии конкурирующих интересов.

Одобрение этики и согласие на участие

Неприменимо.

Финансирование

Собственный вклад автора в эту область был профинансирован Deutsche Forschungsgemeinschaft (BE 4310/6-1), International Research Training Group (IRTG 1830/1), Research Initiative BioComp, Stiftung Rheinland-Pfalz für Innovation (961-386261/957) и Landesschwerpunkt Membrantransport.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Наличие данных

Неприменимо.

Сноски

Примечание издателя Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Ссылки

1. Гейтенби Р.А., Гиллис Р.Дж. Почему рак имеет высокий аэробный гликолиз? Нац. Преподобный Рак. 2004; 4: 891–899. [PubMed] [Google Scholar]2. Шульце А., Харрис А.Л. Как метаболизм рака настроен на пролиферацию и уязвим для разрушения.Природа. 2012; 491:364–373. [PubMed] [Google Scholar]3. Parks SK, Chiche J, Pouysségur J. Нарушение динамики протонов и энергетического метаболизма для лечения рака. Нац. Преподобный Рак. 2013;13:611–623. [PubMed] [Google Scholar]4. Уайт К.А., Грилло-Хилл Б.К., Барбер Д.Л. Краткий обзор поведения раковых клеток, опосредованного нерегулируемой динамикой pH. Дж. Клеточные науки. 2017; 130:663–669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Vaupel P, Kallinowski F, Okunieff P. Кровоток, снабжение кислородом и питательными веществами и метаболическая микросреда опухолей человека: обзор.Рак рез. 1989; 49: 6449–6465. [PubMed] [Google Scholar]6. Gillies RJ, Liu Z, Bhujwalla Z. 31P-MRS измерения внеклеточного pH опухолей с использованием 3-аминопропилфосфоната. Являюсь. Дж. Физиол. Физиол. 1994; 267:195–203. [PubMed] [Google Scholar]7. ван Слуис Р., Рагунанд Н., Бхуджвалла З.М., Сердан С., Галонс Дж., Баллестерос П. и др. In vivo визуализация внеклеточного pH с использованием 1H MRSI. Магн. Резон. Мед. 2002; 41: 743–750. [PubMed] [Google Scholar]8. Griffiths JR, Stevens AN, Iles RA, Gordon RE, Shaw D. 31P-ЯМР-исследование солидных опухолей у живых крыс.Бионауч. Отчет 1981; 1: 319–325. [PubMed] [Google Scholar]9. Решкин С.Дж., Беллицци А., Калдейра С., Альбарани В., Маланчи И., Пуаньи М. и др. Na + /H + обменник-зависимое внутриклеточное подщелачивание является ранним событием злокачественной трансформации и играет существенную роль в развитии последующих связанных с трансформацией фенотипов. FASEB J. 2000;14:2185–2197. [PubMed] [Google Scholar] 10. Кардоне Р.А., Касавола В., Решкин С.Ю. Роль нарушенной динамики рН и обменника Na + /H + в метастазировании.Нац. Преподобный Рак. 2005; 5: 786–795. [PubMed] [Google Scholar] 11. Stock C, Schwab A. Протоны заставляют опухолевые клетки двигаться как часы. Пфлюгеры. Арка 2009; 458:981–992. [PubMed] [Google Scholar] 12. Браун ГТ, Мюррей Г.И. Современные механистические представления о роли матриксных металлопротеиназ в опухолевой инвазии и метастазировании. Дж. Патол. 2015; 237: 273–281. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ларднер А. Влияние внеклеточного pH на иммунную функцию. Дж. Лейкок. биол. 2001; 69: 522–530. [PubMed] [Google Scholar] 14.Пилон-Томас С., Кодумуди К.Н., Эль-Кенави А.Е., Рассел С., Вебер А.М., Ладди К. и соавт. Нейтрализация кислотности опухоли улучшает противоопухолевый ответ на иммунотерапию. Рак рез. 2016;76:1381–1390. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Pouyssegur J, Sardet C, Franchi A, L’Allemain G, Paris S. Специфическая мутация, отменяющая антипортовую активность Na + / H + в фибробластах хомяка, предотвращает рост при нейтральном и кислом pH (H + — самоубийственная селекция). /цитоплазматический рН/приток Na + /контроль роста/генетика соматических клеток) Cell Biol.1984; 81: 4833–4837. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Pouyssegur J, Franchi A, L’Allemain G, Paris S. Цитоплазматический рН, ключевой детерминант синтеза ДНК, индуцированного фактором роста, в покоящихся фибробластах. ФЭБС лат. 1985; 190:115–119. [PubMed] [Google Scholar] 17. Патни Л.К., Барбер Д.Л. Зависимое от обмена Na-H увеличение внутриклеточного pH, умноженное на вход и переход G2/M. Дж. Биол. хим. 2003; 278:44645–44649. [PubMed] [Google Scholar] 18. Решкин С.Ю., Греко М.Р., Кардоне Р.А. Роль pHi и переносчиков протонов в неопластической трансформации, вызванной онкогенами.Филос. Транс. R Соц. Б биол. науч. 2014;369:20130100–20130100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Грилло-Хилл Б.К., Чой С., Хименес-Видаль М., Барбер Д.Л. Увеличение оттока H. + достаточно для индукции дисплазии и необходимо для жизнеспособности при экспрессии онкогена. электронная жизнь. 2015;2015:1–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Мацуяма С., Рид Дж. Митохондриально-зависимый апоптоз и клеточная регуляция рН. Смерть клеток 2000;7:1155–1165. [PubMed] [Google Scholar] 21.Huc L, Rissel M, Solhaug A, Tekpli X, Gorria M, Torriglia A, et al. Множественные пути апоптоза, индуцированные р53-зависимым подкислением в клетках печени F258, подвергшихся воздействию бензо[а]пирена. J. Cell Physiol. 2006; 208: 527–537. [PubMed] [Google Scholar] 22. Hardonnière K, Huc L, Sergent O, Holme JA, Lagadic-Gossmann D. Канцерогенез в окружающей среде и гомеостаз pH: не только вопрос нарушения регуляции метаболизма. Семин. Рак биол. 2017;43:49–65. [PubMed] [Google Scholar] 23. Frantz C, Barreiro G, Dominguez L, Chen X, Eddy R, Condeelis J, et al.Кофилин является датчиком pH для образования зазубренных концов без актина: роль связывания фосфоинозитида. Дж. Клеточная биология. 2008; 183: 865–879. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Уэбб Б.А., Чименти М., Джейкобсон М.П., ​​Барбер Д.Л. Нерегулируемый рН: идеальный шторм для прогрессирования рака. Нац. Преподобный Рак. 2011; 11: 671–677. [PubMed] [Google Scholar] 25. Триведи Б., Дэнфорт В.Х. Влияние рН на кинетику фосфофруктокиназы мышц лягушки. Дж. Биол. хим. 1966; 241:4110–4112. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пик М, Аль-Хабори М, Агиус Л.Регуляция синтеза гликогена и гликолиза инсулином, рН и объемом клеток. Взаимодействия между отеком и подщелачиванием в опосредовании эффектов инсулина. Биохим. Дж. 1992; 282:797–805. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Читайте JA, Winter VJ, Eszes CM, Sessions RB, Brady RL. Структурные основы измененной активности М- и Н-изоферментных форм лактатдегидрогеназы человека. Белки. 2001; 43: 175–185. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гейтенби Р.А., Гиллис Р.Дж. Микросредовая модель канцерогенеза.Нац. Преподобный Рак. 2008; 8: 56–61. [PubMed] [Google Scholar] 29. Гиллис Р.Дж., Вердуско Д., Гейтенби Р.А. Эволюционная динамика канцерогенеза и почему таргетная терапия не работает. Нац. Преподобный Рак. 2012; 12: 487–493. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Kroemer G, Pouyssegur J. Метаболизм опухолевых клеток: ахиллесова пята рака. Раковая клетка. 2008; 13: 472–482. [PubMed] [Google Scholar] 31. Роби И.Ф., Баггетт Б.К., Киркпатрик Н.Д., Роу Д.Дж., Досеску Дж., Слоан Б.Ф. и др. Бикарбонат повышает рН опухоли и подавляет спонтанное метастазирование.Рак рез. 2009;69:2260–2268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Хубер В., Де Милито А., Харгуиндей С., Решкин С.Дж., Валь М.Л., Раух С. и др. Протонная динамика при раке. Дж. Пер. Мед. 2010;8:2–5. [Google Академия] 33. Hu X, Chao M, Wu H. Центральная роль лактата и протона в устойчивости раковых клеток к лишению глюкозы и ее клиническое воплощение. Сигнальный преобразователь. Цель Тер. 2017;2:16047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Перси Э., Дюран-Фригола М., Дамаги М., Руш В.Р., Элой П., Кливленд Дж.Л. и др.Системный анализ уязвимостей внутриклеточного pH для лечения рака. Нац. коммун. 2018;9:2997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Ител Ф., Аль-Самир С., Оберг Ф., Чами М., Кумар М., Супуран К.Т. и др. CO 2 Проницаемость клеточных мембран регулируется мембранными холестериновыми и белково-газовыми каналами. FASEB J. 2012; 26:5182–5191. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ариас-Идальго М., Аль-Самир С., Грос Г., Эндевард В. Холестерин является основным регулятором проницаемости биологических мембран для углекислого газа.Являюсь. Дж. Физиол. Физиол. 2018; 315:C137–C140. [PubMed] [Google Scholar] 37. Броэр С., Рахман Б., Пеллегри Г., Пеллерин Л., Мартин Д.Л., Верлейсдонк С. и др. Сравнение транспорта лактата в астроглиальных клетках и переносчике монокарбоксилатов 1 (MCT 1), экспрессирующих ооцитов Xenopus laevis . Экспрессия двух разных переносчиков монокарбоксилатов в астроглиальных клетках и нейронах. Дж. Биол. хим. 1997; 272:30096–30102. [PubMed] [Google Scholar] 38. Броэр С., Шнайдер Х.П., Броер А., Рахман Б., Хампрехт Б., Дейтмер Дж.В.Характеристика транспортера монокарбоксилата 1, экспрессируемого в ооцитах Xenopus laevis , по изменению pH цитозоля. Биохим. Дж. 1998; 333:167–174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Halestrap AP, цена NT. Семейство протонно-связанных монокарбоксилатных переносчиков (MCT): структура, функция и регуляция. Биохим. Дж. 1999; 343: 281–299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Диммер К.С., Фридрих Б., Ланг Ф., Дейтмер Дж.В., Броер С. Низкоаффинный переносчик монокарбоксилата MCT4 адаптирован к экспорту лактата в высокогликолитических клетках.Биохим. Дж. 2000; 350: 219–227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Ламберт Д.В., Вуд И.С., Эллис А., Ширази-Бичи С.П. Молекулярные изменения экспрессии переносчиков питательных веществ в толстой кишке человека при переходе от нормального состояния к злокачественному. бр. Дж. Рак. 2002; 86: 1262–1269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Матхупала С.П., Параджули П., Слоан А.Е. Заглушение переносчиков монокарбоксилатов с помощью небольшой интерферирующей рибонуклеиновой кислоты ингибирует гликолиз и вызывает гибель клеток при злокачественной глиоме: исследование in vitro.Нейрохирургия. 2004;55:1410–1419. [PubMed] [Google Scholar]43. Пинейро С., Лонгатто-Фильо А., Скапулемпо С., Феррейра Л., Мартинс С., Пеллерин Л. и др. Повышенная экспрессия переносчиков монокарбоксилатов 1, 2 и 4 при колоректальных карциномах. Вирхов. Арка 2008; 452:139–146. [PubMed] [Google Scholar]44. Пинейро С., Альбергариа А., Паредес Дж., Соуза Б., Дюфлот Р., Виейра Д. и др. Монокарбоксилатный транспортер 1 активируется при базальноподобной карциноме молочной железы. Гистопатология. 2010; 56: 860–867. [PubMed] [Google Scholar]45.Хао Дж., Чен Х., Мэдиган М.С., Коцци П.Дж., Беретов Дж., Сяо В. и др. Коэкспрессия CD147 (EMMPRIN), CD44v3-10, MDR1 и переносчиков монокарбоксилатов связана с лекарственной устойчивостью и прогрессированием рака предстательной железы. бр. Дж. Рак. 2010; 103:1008–1018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Pinheiro C, Longatto-Filho A, Azevedo-Silva J, Casal M, Schmitt FC, Baltazar F. Роль переносчиков монокарбоксилатов в раке человека: современное состояние. Дж. Биоэнергия. биомембрана 2012;44:127–139. [PubMed] [Google Scholar]47.Довмарк Т.Х., Саккомано М., Хуликова А., Алвес Ф., Свитах П. Каналы коннексина-43 представляют собой путь выведения лактата из гликолитических клеток аденокарциномы протоков поджелудочной железы. Онкоген. 2017; 36:4538–4550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Swietach P, Vaughan-Jones RD, Harris AL, Hulikova A. Химия, физиология и патология рН при раке. Филос. Транс. R Соц. Б биол. науч. 2014; 369:20130099–20130099. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50. Андерсен Энн Подер, Самсё-Петерсен Якоб, Орнбо Ева Кьер, Боэдткьер Эббе, Морейра Хосе М.А., Квейборг Мари, Педерсен Стине Фальсиг. Чистые кислотные экструдеры NHE1, NBCn1 и MCT4 способствуют росту опухоли молочной железы с помощью различных, но перекрывающихся механизмов. Международный журнал рака. 2018;142(12):2529–2542. [PubMed] [Google Scholar]51. Гринштейн С., Вудсайд М., Уодделл Т.К., Дауни Г.П., Орловски Дж., Пуиссегюр Дж. и др. Очаговая локализация изоформы NHE-1 антипорта Na + /H + : оценка влияния на внутриклеточный рН. EMBO J. 1993; 12: 5209–5218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52.Сток С., Мюллер М., Краелинг Х., Малли С., Ноэль Дж., Эдер С. и др. pH наноокружения на поверхности одиночных клеток меланомы. Клеточная физиол. Биохим. 2007; 20: 679–686. [PubMed] [Google Scholar]53. Штюве Л., Мюллер М., Фабиан А., Ванинг Дж., Малли С., Ноэль Дж. и др. Зависимость миграции клеток меланомы от pH: протоны, вытесненные NHE1, преобладают над протонами основного раствора. Дж. Физиол. 2007; 585: 351–360. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Мартин С., Педерсен С.Ф., Шваб А., Сток С. Внутриклеточные градиенты рН в мигрирующих клетках.Являюсь. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 2011; 300:490–495. [PubMed] [Google Scholar]55. Ludwig FT, Schwab A, Stock C. Обменник Na + /H + (NHE1) генерирует нанодомены pH при фокальных спайках. J. Cell Physiol. 2013; 228:1351–1358. [PubMed] [Google Scholar]56. Stock C, Cardone RA, Busco G, Krähling H, Schwab A, Reshkin SJ. Протоны, выдавливаемые NHE1: пищеварение или клей? Евро. Дж. Клеточная биология. 2008; 87: 591–599. [PubMed] [Google Scholar]57. Вале А.-К., Домиковски Б., Швеппе К., Кралинг Х., Малли С., Шеферс М. и др.Состав внеклеточного матрикса и интерстициальный pH модулируют NHE1-опосредованную подвижность клеток меланомы. Междунар. Дж. Онкол. 2014;44:78–90. [PubMed] [Google Scholar]58. Мартинес-Загилан Р., Линч Р. М., Мартинес Г. М., Гиллис Р. Дж. Н(+)-АТФазы вакуолярного типа функционально экспрессируются в плазматических мембранах опухолевых клеток человека. Являюсь. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 2013; 265:1015–1029. [PubMed] [Google Scholar]59. Охта Т., Нумата М., Ягишита Х., Футагами Ф., Цукиока Ю., Китагава Х. и др. Экспрессия 16 кДа протеолипида Н(+)-АТФазы вакуолярного типа при раке поджелудочной железы человека.бр. Дж. Рак. 1996; 73: 1511–1517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Lu X, Qin W, Li J, Tan N, Pan D, Zhang H и др. Рост и метастазирование ксенотрансплантатов гепатоцеллюлярной карциномы человека ингибируются малыми интерферирующими РНК, нацеленными на субъединицу ATP6L протонного насоса. Рак рез. 2005; 65: 6843–6849. [PubMed] [Google Scholar]61. Хинтон А., Сеннун С.Р., Бонд С., Фанг М., Реувени М., Саагян Г.Г. и др. Функция изоформы субъединицы V-АТФазы в гомеостазе pH и инвазии in vitro клеток рака молочной железы человека MDA-MB231.Дж. Биол. хим. 2009; 284:16400–16408. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Capecci J, Forgac M. Функция вакуолярной АТФазы (V-АТФазы) изоформы субъединицы в инвазивности клеток рака молочной железы человека MCF10a и MCF10CA1a. Дж. Биол. хим. 2013; 288:32731–32741. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Коттер К., Капеччи Дж., Сенноун С., Хусс М., Майер М., Мартинес-Загилан Р. и др. Активность V-АТФазы плазматической мембраны имеет решающее значение для инвазии клеток рака молочной железы MDA-MB231. Дж.биол. хим. 2015; 290:3680–3692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Кулшреста А., Катара Г.К., Ибрагим С., Памарти С., Джайсвал М.К., Гилман Сакс А. и др. Изоформа вакуолярной АТФазы «а2» демонстрирует отчетливое накопление на клеточной поверхности и модулирует активность матриксной металлопротеиназы при раке яичников. Онкотаргет. 2015;6:3797–3810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65. Xu J, Xie R, Liu X, Wen G, Jin H, Yu Z и др. Экспрессия и функциональная роль вакуолярной Н(+)-АТФазы при гепатоцеллюлярной карциноме человека.Канцерогенез. 2012;33:2432–2440. [PubMed] [Google Scholar]67. Макгуайр С., Странски Л., Коттер К., Форгак М. Регуляция активности V-АТФазы. Фронт. Бионауч. (Landmark Ed) 2017; 22: 609–622. [PubMed] [Google Scholar]68. Boedtkjer E, Moreira JMA, Mele M, Vahl P, Wielenga VT, Christiansen PM, et al. Вклад Na + ,HCO 3 -котранспорт в клеточный контроль pH при раке молочной железы человека: роль локуса предрасположенности к раку молочной железы NBCn1 (SLC4A7) Int. Дж. Рак. 2013; 132:1288–1299.[PubMed] [Google Scholar]69. Parks SK, Pouyssegur J. Котранспортер Na + /HCO 3 SLC4A4 играет роль в росте и миграции клеток рака толстой кишки и молочной железы. J. Cell Physiol. 2015; 230:1954–1963. [PubMed] [Google Scholar]70. Lee S, Axelsen TV, Jessen N, Pedersen SF, Vahl P, Boedtkjer E. Na + , HCO 3 котранспортер NBCn1 (Slc4a7) ускоряет ErbB2-индуцированное развитие рака молочной железы и рост опухоли у мышей. Онкоген. 2018; 37: 5569–5584.[PubMed] [Google Scholar]71. Бедткьер Эббе. Котранспортер Na+,HCO3- NBCn1 ускоряет канцерогенез молочной железы. Обзоры рака и метастазов. 2019;38(1-2):165–178. [PubMed] [Google Scholar]72. Свастова Е., Витарски В., Чадерова Л., Косик И., Скваркова Л., Хуликова А. и др. Карбоангидраза IX взаимодействует с переносчиками бикарбоната в ламеллиподиях и увеличивает миграцию клеток через свой каталитический домен. Дж. Биол. хим. 2012; 287:3392–3402. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Паркс СК, Чиш Дж, Пуйссегюр Дж.Механизмы рН-контроля выживания и роста опухоли. J. Cell Physiol. 2011; 226: 299–308. [PubMed] [Google Scholar]74. Горбатенко А., Олесен К.В., Бедткьер Э., Педерсен С.Ф. Регуляция и роль переносчиков бикарбоната при раке. Фронт. Физиол. 2014;5:130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Parks SK, Cormerais Y, Marchiq I, Pouyssegur J. Hypoxia оптимизирует рост опухоли, контролируя импорт питательных веществ и экспорт кислых метаболитов. Мол. Аспекты Мед. 2016;47–48:3–14. [PubMed] [Google Scholar]77.Хамфрис Б.Д., Цзян Л., Чернова М.Н., Альпер С.Л. Функциональная характеристика и регулирование pH мышиного анионообменника AE2, экспрессированного в ооцитах Xenopus . Являюсь. Дж. Физиол. Физиол. 1994; 267:C1295–C1307. [PubMed] [Google Scholar]78. Стюарт А.К., Чернова М.Н., Кунес Ю.З., Альпер С.Л. Регуляция анионообменника AE2 с помощью внутриклеточного pH: критические области NH 2 -концевого цитоплазматического домена. Являюсь. Дж. Физиол. Физиол. 2001; 281:C1344–C1354. [PubMed] [Google Scholar]80. Стюарт А.К., Чернова М.Н., Шмуклер Б.Е., Вильгельм С., Альпер С.Л.Регуляция AE2-опосредованного транспорта Cl посредством внутриклеточного или внеклеточного рН требует высококонсервативных аминокислотных остатков AE2 NH 2 -концевого цитоплазматического домена. J. Gen. Physiol. 2002; 120:707–722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Стюарт А.К., Курсчат К.Э., Воан-Джонс Р.Д., Альпер С.Л. Предполагаемая реентерабельная петля 1 трансмембранного домена AE2 играет важную роль в острой регуляции анионного обмена с помощью рН. Дж. Биол. хим. 2009; 284:6126–6139. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82.Аронсон П.С., Ни Дж., Сум М.А. Модифицирующая роль внутреннего H + в активации обменника Na + –H + в везикулах мембран почечных микроворсинок. Природа. 1982; 299: 161–163. [PubMed] [Google Scholar]83. Wakabayashi S, Hisamitsu T, Pang T, Shigekawa M. Мутации Arg440 и Gly455/Gly456 противоположным образом изменяют определение pH обменника Na + /H + 1. J. Biol. хим. 2003; 278:11828–11835. [PubMed] [Google Scholar]84. Лакруа Дж., Поэт М., Мерел С., Кунийон Л.Механизм активации обменника Na/H NHE-1 за счет подкисления цитоплазмы и митогенов. EMBO Rep. 2004; 5:91–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]85. Paris S, Pouyssegur J. Факторы роста активируют антипортер Na + /H + в покоящихся фибробластах за счет увеличения его сродства к внутриклеточному H+ J. Biol. хим. 1984; 259:10989–10994. [PubMed] [Google Scholar]86. Bourguignon LYW, Singleton PA, Diedrich F, Stern R, Gilad E. Взаимодействие CD44 с обменником Na + -H + (NHE1) создает кислую микросреду, что приводит к активации гиалуронидазы-2 и катепсина B и инвазии клеток опухоли молочной железы.Дж. Биол. хим. 2004; 279:26991–27007. [PubMed] [Google Scholar]87. Буско Г., Кардоне Р.А., Греко М.Р., Беллицци А., Колелла М., Антельми Э. и др. NHE1 способствует инвадоподиальному протеолизу внеклеточного матрикса посредством закисления периинвадоподиального пространства. FASEB J. 2010; 24:3903–3915. [PubMed] [Google Scholar]88. Люсьен Ф., Брошю-Годро К., Арсено Д., Харпер К., Дюбуа К.М. Образование инвадоподий, индуцированное гипоксией, включает активацию NHE-1 рибосомной киназой s6 p90 (p90RSK) PLoS One. 2011;6:e28851. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89.Амит С.Р., Флигель Л. Регулирование обменника Na + / H + (NHE1) при метастазировании рака молочной железы. Рак рез. 2013;73:1259–1264. [PubMed] [Google Scholar]91. Пасторекова С., Завада Дж. Карбоангидраза IX (CA IX) как потенциальная мишень для лечения рака. Канер Тер. 2004; 2: 245–262. [Google Scholar]

92. Frost, S.C. & McKenna, R. Карбоангидраза: механизм, регулирование, связи с болезнями и промышленное применение (Springer Netherlands, Dordrecht 2014).

93. Tolvanen MEE, Ortutay C, Barker HR, Aspatwar A, Patrikainen M, Parkkila S. Анализ эволюции карбоангидраз IV и XV показывает богатую историю дупликаций генов и новую группу изоферментов. биоорг. Мед. хим. 2013;21:1503–1510. [PubMed] [Google Scholar]95. Аспатвар А., Толванен М.Э., Ортутай С., Парккила С. Белки, родственные карбоангидразе: молекулярная биология и эволюция. Субклеточная биохимия. 2014;75:135–156. [PubMed] [Google Scholar]96. Пасторек Дж., Пасторекова С., Каллебаут И., Морнон Дж. П., Зельник В., Опавски Р. и др.Клонирование и характеристика MN, белка, ассоциированного с опухолью человека, с доменом, гомологичным карбоангидразе, и предполагаемым ДНК-связывающим сегментом спираль-петля-спираль. Онкоген. 1994; 9: 2877–2888. [PubMed] [Google Scholar]97. Парккила А.К., Херва Р., Парккила С., Раджаниеми Х. Иммуногистохимическая демонстрация изофермента II карбоангидразы человека в опухолях головного мозга. гистохим. Дж. 1995; 27: 974–982. [PubMed] [Google Scholar]98. Саарнио Дж., Парккила С., Парккила А.К., Хаукипуро К., Пасторекова С., Пасторек Дж. и соавт.Иммуногистохимическое исследование колоректальных опухолей на экспрессию новой трансмембранной карбоангидразы, MN/CA IX, с потенциальным значением в качестве маркера клеточной пролиферации. Являюсь. Дж. Патол. 1998; 153: 279–285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Кархумаа П., Каунисто К., Парккила С., Вахид А., Пасторекова С., Пасторек Дж. и др. Экспрессия трансмембранных карбоангидраз CA IX и CA XII в выводных протоках мужчин. Мол. Гум. Воспр. 2001; 7: 611–616. [PubMed] [Google Scholar] 100.Yoo CW, Nam BH, Kim JY, Shin HJ, Lim H, Lee S и др. Экспрессия карбоангидразы XII связана с гистологической степенью рака шейки матки и лучшими результатами лучевой терапии. Радиат. Онкол. 2010; 5:1–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]101. Zheng Y, Xu B, Zhao Y, Gu H, Li C, Wang Y и др. СА1 способствует микрокальцификации и онкогенезу при раке молочной железы. БМК Рак. 2015; 15:1–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Чжоу Ю, Мохтари РБ, Пан Дж, Катц Э, Йегер Х.Карбоангидраза II опосредует злокачественное поведение легочных нейроэндокринных опухолей. Являюсь. J. Respir Cell Mol. биол. 2015;52:183–192. [PubMed] [Google Scholar] 103. Ван Д-Б, Лу Х-К, Чжан Х, Ли З-Г, Ли С-Х. Карбоангидраза 1 является многообещающим биомаркером для раннего выявления немелкоклеточного рака легкого. Опухоль биол. 2016; 37: 553–559. [PubMed] [Google Scholar] 104. Парккила Сеппо, Ласота Ежи, Флетчер Джонатан А., Оу Вен-бин, Кивеля Антти Дж., Нуорва Кёсти, Парккила Анна-Кайса, Олликайнен Юрки, Слай Уильям С., Вахид Абдул, Пасторекова Сильвия, Пасторек Яромир, Изола Йорма, Миеттинен Маркку.Карбоангидраза II. Новый биомаркер стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Современная патология. 2010;23(5):743–750. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]105. Пасторекова С., Парккила С., Парккила А.К., Опавски Р., Зелник В., Саарнио Дж. и соавт. Карбоангидраза IX, MN/CA IX: анализ последовательности и экспрессии ДНК, комплементарной желудку, в пищеварительном тракте человека и крысы. Гастроэнтерология. 1997; 112: 398–408. [PubMed] [Google Scholar] 106. Саарнио Дж., Парккила С., Парккила А.К., Вахид А., Кейси М.С., Чжоу XY и др.Иммуногистохимия изофермента карбоангидразы IX (MN/CA IX) в кишечнике человека выявляет поляризованную экспрессию в эпителиальных клетках с самой высокой пролиферативной способностью. Дж. Гистохим. Цитохим. 1998; 46: 497–504. [PubMed] [Google Scholar] 107. Иванов С., Ляо С.Ю., Иванова А., Данилкович-Мягкова А., Тарасова Н., Вейрих Г. и соавт. Экспрессия индуцируемых гипоксией трансмембранных карбоангидраз клеточной поверхности при раке человека. Являюсь. Дж. Патол. 2001; 158: 905–919. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]108.Опавски Р., Пасторекова С., Зельник В., Гибадулинова А., Стэнбридж Э.Дж., Завада Дж. и соавт. Ген MN/CA9 человека, новый член семейства карбоангидраз: структура и связь между экзоном и белковым доменом. Геномика. 1996; 33: 480–487. [PubMed] [Google Scholar] 109. Альтерио В., Хилво М., Ди Фиоре А., Супуран К.Т., Пан П., Парккила С. и др. Кристаллическая структура каталитического домена ассоциированной с опухолью карбоангидразы IX человека. проц. Натл акад. науч. США. 2009;106:16233–16238. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]110.Пасторек Дж., Пасторекова С. Карбоангидраза IX, индуцированная гипоксией, как мишень для лечения рака: от биологии к клиническому применению. Семин. Рак биол. 2015;31:52–64. [PubMed] [Google Scholar] 111. Завада Дж., Завадова З., Пасторек Дж., Бесова З., Джез Дж., Езек Дж. и др. Белок клеточной адгезии, ассоциированный с опухолью человека, MN/CA IX: идентификация эпитопа М75 и области, опосредующей клеточную адгезию. бр. Дж. Рак. 2000; 82: 1808–1813. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]112. Чадерова Л., Дебреова М., Радвак П., Стано М., Врестякова М., Копачек Дж. и соавт.Влияние карбоангидразы IX на фокальные контакты при распластывании и миграции клеток. Фронт. Физиол. 2013;4:271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]113. Инноченти А., Пасторекова С., Пасторек Дж., Скоццафава А., Де Симоне Г., Супуран К.Т. Протеогликановая область изоформы IX карбоангидразы, ассоциированной с опухолью, действует как внутренний буфер, оптимизирующий гидратацию CO 2 при кислых значениях pH, характерных для солидных опухолей. биоорг. Мед. хим. лат. 2009;19:5825–5828. [PubMed] [Google Scholar] 114.Эймс С., Пасторекова С., Беккер Х.М. Протеогликан-подобный домен карбоангидразы IX опосредует некаталитическое облегчение транспорта лактата в раковых клетках. Онкотаргет. 2018;9:27940–27957. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Wykoff CC, Beasley NJ, Watson PH, Turner KJ, Pastorek J, Sibtain A, et al. Индуцируемая гипоксией экспрессия опухолеассоциированных карбоангидраз. Рак рез. 2000;60:7075–7083. [PubMed] [Google Scholar] 116. Калуз С., Калузова М., Храстина А., Олив П.Л., Пасторекова С., Пасторек Дж. и соавт.Пониженное напряжение кислорода индуцирует экспрессию маркера гипоксии MN/карбоангидразы IX в отсутствие стабилизации индуцируемого гипоксией фактора 1α: роль фосфатидилинозитол-3′-киназы. Рак рез. 2002; 62: 4469–4477. [PubMed] [Google Scholar] 117. Копачек Дж., Баратова М., Деквид Ф., Сепелакова Дж., Кеттманн Р., Пасторек Дж. и соавт. Путь MAPK способствует индуцированной плотностью и гипоксией экспрессии ассоциированной с опухолью карбоангидразы IX. Биохим. Биофиз. Acta — генная структура. Экспл. 1729; 2005: 41–49.[PubMed] [Google Scholar] 118. Ляо С.Ю., Брюэр С., Завада Дж., Пасторек Дж., Пасторекова С., Манетта А. и соавт. Идентификация антигена MN как диагностического биомаркера цервикальной интраэпителиальной плоскоклеточной и железистой неоплазии и карциномы шейки матки. Являюсь. Дж. Патол. 1994; 145: 598–609. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]119. Giatromanolaki A, Koukourakis MI, Sivridis E, Pastorek J, Wykoff CC, Gatter KC, et al. Экспрессия индуцируемой гипоксией карбоангидразы-9 связана с ангиогенными путями и, независимо, с плохим исходом при немелкоклеточном раке легкого.Рак рез. 2001;61:7992–7998. [PubMed] [Google Scholar] 120. Loncaster JA, Harris AL, Davidson SE, Logue JP, Hunter RD, Wycoff CC, et al. Экспрессия карбоангидразы (CA IX), потенциальный новый внутренний маркер гипоксии: корреляции с измерениями кислорода в опухоли и прогнозом при местно-распространенной карциноме шейки матки. Рак рез. 2001; 61: 6394–6399. [PubMed] [Google Scholar] 121. Поттер CPS, Харрис А.Л. Диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение карбоангидразы при раке. бр. Дж.Рак. 2003; 89: 2–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Proescholdt Ma, Merrill MJ, Stoerr E-M, Lohmeier A, Pohl F, Brawanski A. Функция карбоангидразы IX при мультиформной глиобластоме. Нейро. Онкол. 2012; 14:1357–1366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123. Лу И., Макдональд П.С., Олуми А., Чиа С., Остлунд С., Ахмади А. и др. Борьба с гипоксией опухоли: подавление роста и метастазирования опухоли молочной железы новыми ингибиторами карбоангидразы IX. Рак рез. 2011;71:3364–3376.[PubMed] [Google Scholar] 124. Швастова Э., Жилка Н., Затовичова М., Гибадулинова А., Чиампор Ф., Пасторек Дж. и др. Карбоангидраза IX снижает опосредованную E-кадгерином адгезию клеток MDCK посредством взаимодействия с β-катенином. Эксп. Сотовый рез. 2003; 290:332–345. [PubMed] [Google Scholar] 125. Робертсон Н., Поттер С., Харрис А.Л. Роль карбоангидразы IX в росте, выживании и инвазии опухолевых клеток человека. Рак Рез. 2004;64:6160–6165. [PubMed] [Google Scholar] 126. Ван И, Ван XY, Сабджек младший, Ким ХЛ. Карбоангидраза IX обладает шапероноподобными функциями и является иммуноадъювантом.Мол. Рак Тер. 2008; 7: 3867–3877. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127. Chiche J, Ilc K, Laferrière J, Trottier E, Dayan F, Mazure NM, et al. Карбоангидразы IX и XII, индуцируемые гипоксией, способствуют росту опухолевых клеток, противодействуя ацидозу посредством регуляции внутриклеточного рН. Рак рез. 2009; 69: 358–368. [PubMed] [Google Scholar] 128. Макинтайр А., Патиар С., Вигфилд С., Ли Дж.-Л., Ледаки И., Терли Х. и др. Карбоангидраза IX способствует росту и некрозу опухоли in vivo, а ингибирование усиливает терапию против VEGF.клин. Рак рез. 2012;18:3100–3111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]129. Lock FE, McDonald PC, Lou Y, Serrano I, Chafe SC, Ostlund C и др. Нацеливание на карбоангидразу IX истощает стволовые клетки рака молочной железы в гипоксической нише. Онкоген. 2013;32:5210–5219. [PubMed] [Google Scholar] 130. Седлакова О., Свастова Е., Такакова М., Копачек Дж., Пасторек Дж., Пасторекова С. Карбоангидраза IX, индуцированный гипоксией каталитический компонент механизма регулирования рН в опухолях. Фронт. Физиол. 2014; 4:400.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Swietach P, Wigfield S, Cobden P, Supuran CT, Harris AL, Vaughan-Jones RD. Связанная с опухолью карбоангидраза 9 пространственно координирует внутриклеточный рН в трехмерных многоклеточных разрастаниях. Дж. Биол. хим. 2008; 283:20473–20483. [PubMed] [Google Scholar] 132. Swietach P, Patiar S, Supuran CT, Harris AL, Vaughan-Jones RD. Роль карбоангидразы 9 в регуляции внеклеточного и внутриклеточного рН при росте трехмерных опухолевых клеток. Дж.биол. хим. 2009;284:20299–20310. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]133. Li Y, Tu C, Wang H, Silverman DN, Frost SC. Катализ и контроль pH с помощью связанной с мембраной карбоангидразы IX в клетках рака молочной железы MDA-MB-231. Дж. Биол. хим. 2011; 286:15789–15796. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134. Chen Z, Ai L, Mboge MY, Tu C, McKenna R, Brown KD, et al. Дифференциальная экспрессия и функция CAIX и CAXII при раке молочной железы: сравнение моделей опухолевых трансплантатов и клеток. ПЛОС ОДИН.2018; 13:1–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]135. Ли Шен-Хан, Макинтайр Доминик, Хонесс Давина, Хуликова Альзбета, Пачеко-Торрес Хесус, Сердан Себастьян, Свитах Павел, Харрис Адриан Л., Гриффитс Джон Р. Карбоангидраза IX представляет собой рН-стат, который устанавливает кислый внеклеточный рН опухоли в виво. Британский журнал рака. 2018;119(5):622–630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]136. Мбоге Мам Ю., Чен Чжицзюань, Хохар Даниэль, Вольф Алисса, Ай Линбао, Хелдермон Кой Д., Боздаг Мурат, Карта Фабрицио, Супуран Клаудиу Т., Браун Кевин Д., МакКенна Роберт, Фрост Кристофер Дж., Фрост Сьюзен С. Некаталитическая функция карбоангидразы IX способствует гликолитическому фенотипу и регулированию рН в клетках рака молочной железы человека. Биохимический журнал. 2019;476(10):1497–1513. [PubMed] [Google Scholar] 137. Ллойд М.С., Каннингем Дж.Дж., Буй М.М., Гиллис Р.Дж., Браун Дж.С., Гейтенби Р.А. Дарвиновская динамика внутриопухолевой гетерогенности: не только случайные мутации, но и переменные силы отбора окружающей среды. Рак рез. 2016;76:3136–3144.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]138. Swietach P, Hulikova A, Vaughan-Jones RD, Harris AL. Новое понимание физиологической роли карбоангидразы IX в регуляции рН опухоли. Онкоген. 2010;29:6509–6521. [PubMed] [Google Scholar] 140. Сере ПА. Комплексы последовательных метаболических ферментов. Анну. Преподобный Биохим. 1987; 56: 89–124. [PubMed] [Google Scholar] 141. Сере ПА. Метаболон. Тенденции биохим. науч. 1985; 10: 109–110. [Google Академия] 143. Кифор Г., Тун М.Р., Яношази А., Соломон А.К. Взаимодействие между полосой 3 мембраны эритроцитов и цитозольной карбоангидразой.Дж. Член. биол. 1993; 134: 169–179. [PubMed] [Google Scholar] 144. Винс Дж.В., Рейтмайер RAF. Карбоангидраза II связывается с карбоксильным концом полосы 3 человека, обменником C1-/HCO3- эритроцитов. Дж. Биол. хим. 1998; 273:28430–28437. [PubMed] [Google Scholar] 145. Винс Дж.В., Рейтмайер RAF. Идентификация сайта связывания карбоангидразы II в анионообменнике Cl(-)/HCO(3)(-) AE1. Биохимия. 2000; 39: 5527–5533. [PubMed] [Google Scholar] 146. Винс Дж.В., Карлссон У., Райтмайер РАФ. Локализация сайта связывания анионита Cl /HCO 3 в амино-концевой области карбоангидразы II.Биохимия. 2000;39:13344–13349. [PubMed] [Google Scholar] 147. Стерлинг Д., Рейтмайер РАФ, Кейси Дж.Р. Транспортный метаболон: функциональное взаимодействие карбоангидразы II и обменников хлорида/бикарбоната. Дж. Биол. хим. 2001; 276:47886–47894. [PubMed] [Google Scholar] 148. Гросс Э., Пушкин А., Абуладзе Н., Федотов О., Курц И. Регуляция функции котранспортера бикарбоната натрия kNBC1: роль связывания Asp986, Asp988 и kNBC1-карбоангидразы II. Дж. Физиол. 2002; 544: 679–685. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]149.Пушкин А., Абуладзе Н., Гросс Э., Ньюман Д., Татищев С., Ли И. и др. Молекулярный механизм взаимодействия kNBC1-карбоангидразы II в клетках проксимальных канальцев. Дж. Физиол. 2004; 559: 55–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Луазель Ф.Б., Яшке П., Кейси Дж.Р. Структурная и функциональная характеристика карбоксиконцевого цитоплазматического домена котранспортера натрия/бикарбоната NBC3 человека. Мол. член биол. 2003; 20: 307–317. [PubMed] [Google Scholar] 151. Луазель Ф.Б., Морган Ч.П., Альварес Б.В., Кейси Дж.Р.Регуляция человеческого котранспортера NBC3 Na + /HCO 3 с помощью карбоангидразы II и ПКА. Являюсь. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 2004; 286:1423–1433. [PubMed] [Google Scholar] 152. Беккер Х.М., Дейтмер Дж.В. Карбоангидраза II повышает активность электрогенного Na + /HCO 3 котранспортера человека. Дж. Биол. хим. 2007; 282:13508–13521. [PubMed] [Google Scholar] 153. Шулер С., Беккер Х.М., МакКенна Р., Дейтмер Дж.В. Транспортная активность котранспортера бикарбоната натрия NBCe1 усиливается различными изоформами карбоангидразы.ПЛОС ОДИН. 2011;6:e27167. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

154. Джонсон, Д. Э. и Кейси, Дж. Р. Метаболоны транспорта бикарбоната. В документе «Дизайн лекарственных средств ингибиторов цинк-ферментов» (редакторы Клаудиу Т. Супуран и Жан-Ив Винум) 415–437 (John Wiley & Sons, Inc., Хобокен, Нью-Джерси, 2014).

155. Стерлинг Д., Браун, Нью-Джерси, Супуран, Коннектикут, Кейси, Дж. Р. Функциональная и физическая взаимосвязь между переносчиком бикарбоната DRA и карбоангидразой II. Являюсь. Дж. Физиол. Клеточная физиол.2002; 283:1522–1529. [PubMed] [Google Scholar] 156. Альварес Б.В., Луазель Ф.Б., Супуран КТ, Шварц Г.Дж., Кейси Дж.Р. Прямое внеклеточное взаимодействие между карбоангидразой IV и котранспортером натрия/бикарбоната NBC1 человека. Биохимия. 2003;42:12321–12329. [PubMed] [Google Scholar] 157. Морган П.Е., Пасторекова С., Стюарт-Тилли А.К., Альпер С.Л., Кейси Дж.Р. Взаимодействие трансмембранной карбоангидразы CAIX с переносчиками бикарбонатов. AJP Cell Physiol. 2007; 293: 738–748. [PubMed] [Google Scholar] 158.Li X, Alvarez BV, Casey JR, Reithmeier RAF, Fliegel L. Карбоангидраза II связывается с обменником Na + /H + и усиливает его активность. Дж. Биол. хим. 2002; 277:36085–36091. [PubMed] [Google Scholar] 159. Li X, Liu Y, Alvarez BV, Casey JR, Fliegel L. Новый сайт связывания карбоангидразы II регулирует активность NHE1. Биохимия. 2006;45:2414–2424. [PubMed] [Google Scholar] 160. Ро Х, Карсон Дж. Х. Микродомены рН в олигодендроцитах. Дж. Биол. хим. 2004; 279:37115–37123. [PubMed] [Google Scholar] 161.Кришнан Д., Лю Л., Вибе С.А., Кейси Дж.Р., Кордат Э., Александр Р.Т. Карбоангидраза II связывается с эпителиальным натрий-протонным обменником NHE3 и увеличивает его активность. Являюсь. Дж. Физиол. — Рен. Физиол. 2015; 309: 383–392. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]162. Ву Кью, Пирс В.М., Деламер Н.А. Цитоплазматические реакции рН на ингибиторы карбоангидразы в культивируемом непигментированном цилиарном эпителии кролика. Дж. Член. биол. 1998; 162:31–38. [PubMed] [Google Scholar] 163. Лискова В., Худекова С., Ленцесова Л., Юлиано Ф., Сирова М., Ондриас К. и др.Раки. 2019. Натрий-кальциевый обменник типа 1 образует комплекс с карбоангидразой IX и за счет активности обратного режима способствует контролю pH в гипоксических опухолях; п. 1139. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 164. Lu J, Daly CM, Parker MD, Gill HS, Piermarini PM, Pelletier MF, et al. Влияние карбоангидразы II человека на активность электрогенного Na/HCO 3 котранспортера NBCe1-A человека в ооцитах Xenopus . Дж. Биол. хим. 2006; 281:19241–19250. [PubMed] [Google Scholar] 165.Пьермарини П.М., Ким Э.Ю., Борон В.Ф. Доказательства против прямого взаимодействия между внутриклеточной карбоангидразой II и чистыми С-концевыми доменами переносчиков бикарбоната SLC4. Дж. Биол. хим. 2007; 282:1409–1421. [PubMed] [Google Scholar] 166. Yamada H, Horita S, Suzuki M, Fujita T, Seki G. Функциональная роль предполагаемого домена, связывающего карбоангидразу II, в электрогенном Na + -HCO 3 котранспортере NBCe1, экспрессированном в ооцитах Xenopus . Каналы.2011;5:106–109. [PubMed] [Google Scholar] 167. Аль-Самир С., Пападопулос С., Шейбе Р.Дж., Мейснер Дж.Д., Картрон Дж.П., Слай В.С. и др. Активность и распределение внутриклеточной карбоангидразы II и их влияние на транспортную активность анионита AE1/SLC4A1. Дж. Физиол. 2013; 591:4963–4982. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]168. McMurtrie HL, Cleary HJ, Alvarez BV, Loiselle FB, Sterling D, Morgan PE, et al. Бикарбонаттранспортный метаболон. J. Ингибирование ферментов. Мед. хим. 2004; 19: 231–236.[PubMed] [Google Scholar] 169. Беккер, Х.М., Клиер, М. и Дейтмер, Дж. В. Карбоангидразы и их взаимодействие с кислотно-основными мембранными транспортерами. В Sub-Cellular Biochemistry (eds Frost, SC & McKenna, R.) 105–134 (Дордрехт: Springer Netherlands, Дордрехт, 2014). [В паблике] 170. Альварез Б.В., Джонсон Д.Е., Сова Д., Солиман Д., Лайт П.Е., Ся И. и др. Ингибирование карбоангидразы предотвращает и обращает вспять гипертрофию кардиомиоцитов. Дж. Физиол. 2007; 579: 127–145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]171.Вильяфуэрте ФК, Свитах П., Юм Дж. Б., Форд К., Карденас Р., Супуран КТ и др. Облегчение внутриклеточной карбоангидразой котранспорта Na + -HCO 3 , но не обменной активности Na + /H + в желудочковых миоцитах млекопитающих. Дж. Физиол. 2014; 592: 991–1007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]172. Svichar N, Waheed A, Sly WS, Hennings JC, Hubner CA, Chesler M. Карбоангидразы CA4 и CA14 усиливают AE3-опосредованный обмен Cl–HCO 3 в нейронах гиппокампа.Дж. Нейроски. 2009;29:3252–3258. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]173. Альварес Б.В., Гилмор Г.С., Мема С.К., Мартин Б.Т., Шулл Г.Е., Кейси Дж.Р. и др. Слепота, вызванная дефицитом обменника хлорида/бикарбоната AE3. ПЛОС ОДИН. 2007;2:e839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]174. Стюарт-Тилли А., Сардет С., Пуйсегюр Дж., Шварц М.А., Браун Д., Альпер С.Л. Иммунолокализация анионообменника АЕ2 и катионообменника NHE-1 в отдельных соседних клетках слизистой оболочки желудка. Являюсь. Дж. Физиол. 1994; 266: 559–568.[PubMed] [Google Scholar] 175. Ditte P, Dequiedt F, Svastova E, Hulikova A, Ohradanova-Repic A, Zatovicova M, et al. Фосфорилирование карбоангидразы IX контролирует ее способность опосредовать внеклеточное закисление в гипоксических опухолях. Рак рез. 2011;71:7558–7567. [PubMed] [Google Scholar] 176. Джамали С., Клиер М., Эймс С., Баррос Л.Ф., МакКенна Р., Дейтмер Дж.В. и др. Индуцированная гипоксией карбоангидраза IX способствует оттоку лактата в клетках рака молочной железы человека за счет некаталитической функции. науч. Отчет 2015; 5:13605.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]177. Беккер Х.М., Хирнет Д., Фехер-Трост С., Зюльтемейер Д., Дейтмер Дж.В. Транспортная активность MCT1, экспрессируемая в ооцитах Xenopus , увеличивается при взаимодействии с карбоангидразой. Дж. Биол. хим. 2005; 280:39882–39889. [PubMed] [Google Scholar] 178. Беккер Х.М., Дейтмер Дж.В. Неферментативный перенос протона карбоангидразой II во время котранспорта H + -лактата через монокарбоксилатный переносчик 1. J. Biol. хим. 2008; 283:21655–21667. [PubMed] [Google Scholar] 179.Беккер Х.М., Клиер М., Дейтмер Дж.В. Неферментативное увеличение транспорта лактата через изоформу 4 транспортера монокарбоксилата с помощью карбоангидразы II. Дж. Член. биол. 2010; 234:125–135. [PubMed] [Google Scholar] 180. Беккер Х.М., Клиер М., Шулер С., МакКенна Р., Дейтмер Дж.В. Внутримолекулярный челнок протонов поддерживает не только каталитическую, но и некаталитическую функцию карбоангидразы II. проц. Натл акад. науч. США. 2011;108:3071–3076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]181. Клиер М., Анды Ф.Т., Дейтмер Дж.В., Беккер Х.М.Внутриклеточные и внеклеточные карбоангидразы взаимодействуют неферментативно, усиливая активность переносчиков монокарбоксилатов. Дж. Биол. хим. 2014; 289:2765–2775. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]182. Нур С.И., Дитц С., Хайдтманн Х., Бун К.Д., МакКенна Р., Дейтмер Дж.В. и др. Анализ связывающего фрагмента, опосредующего взаимодействие переносчиков монокарбоксилатов с карбоангидразой II. Дж. Биол. хим. 2015; 290:4476–4486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]183. Нур С.И., Пуйсегюр Дж., Дейтмер Дж.В., Беккер Х.М.Интеграция «протонной антенны» облегчает транспортную активность транспортера монокарбоксилата MCT4. FEBS J. 2017; 284: 149–162. [PubMed] [Google Scholar] 184. Нур С.И., Джамали С., Эймс С., Лангер С., Дейтмер Дж.В., Беккер Х.М. Поверхностная протонная антенна карбоангидразы II поддерживает транспорт лактата в раковых клетках. электронная жизнь. 2018;7:1–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 185. Stridh MH, Alt MD, Wittmann S, Heidtmann H, Aggarwal M, Riederer B, et al. Поток лактата в астроциты усиливается некаталитическим действием карбоангидразы II.Дж. Физиол. 2012;590:2333–2351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]186. Мартинес С., Калисе Д., Баррос Л.Ф. Общие требования к сбору антенн на каналах и транспортерах Ca 2+ и H + . Фронт. Нейроэнергетика. 2010; 2:1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 187. Фишер С.З., Мопен С.М., Будаева-Спано М., Говиндасами Л., Ту С., Агбандже-МакКенна М. и соавт. Структуры моделирования атомного кристалла и молекулярной динамики карбоангидразы человека II: понимание механизма переноса протона.Биохимия. 2007;46:2930–2937. [PubMed] [Google Scholar] 188. Шинобу А., Агмон Н. Картирование протонных проволок в белках: биосинтез карбоангидразы и хромофора GFP. Дж. Физ. хим. А. 2009; 113:7253–7266. [PubMed] [Google Scholar] 189. Эймс, С., Андринг, Дж. Т., МакКенна, Р. и Беккер, Х. М. CAIX образует транспортный метаболон с монокарбоксилатными переносчиками в клетках рака молочной железы человека. Онкоген; 10.1038/s41388-019-1098-6 (2019). [Пубмед] 190. Пинейро К., Рейс Р.М., Рикардо С., Лонгатто-Фильо А., Шмитт Ф., Бальтасар Ф.Экспрессия переносчиков монокарбоксилатов 1, 2 и 4 в опухолях человека и их ассоциация с CD147 и CD44. Дж. Биомед. Биотехнолог. 2010;2010:427694. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]191. Pertega-Gomes N, Felisbino S, Massie CE, Vizcaino JR, Coelho R, Sandi C, et al. Гликолитический фенотип связан с прогрессированием и агрессивностью рака предстательной железы: роль переносчиков монокарбоксилатов в качестве метаболических мишеней для терапии. Дж. Патол. 2015; 236: 517–530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]192.Эйлертсен М., Андерсен С., Аль-Саад С., Киселев Ю., Доннем Т., Стенволд Х. и др. Транспортеры монокарбоксилатов 1-4 при НМРЛ: MCT1 является независимым прогностическим маркером выживания. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e105038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]193. Wilson MC, Meredith D, Manning Fox JE, Manoharan C, Davies AJ, Halestrap AP. Басигин (CD147) является мишенью для ртутьорганического ингибирования изоформ 1 и 4 переносчика монокарбоксилатов: вспомогательным белком для нечувствительного MCT2 является эмбигин (gp70) J.биол. хим. 2005; 280:27213–27221. [PubMed] [Google Scholar] 194. Фореро-Кинтеро Л.С., Эймс С., Шнайдер Х.П., Тиссен А., Бун К.Д., Андринг Дж.Т. и соавт. Заякоренная в мембране карбоангидраза IV взаимодействует с переносчиками монокарбоксилатов через их шапероны CD147 и GP70. Дж. Биол. хим. 2018; 294: 593–607. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]195. Hiremath SA, Surulescu C, Jamali S, Ames S, Deitmer JW, Becker HM. Моделирование регуляции pH в опухолевых клетках: прямое взаимодействие между протонно-связанными переносчиками лактата и карбоангидразой, ассоциированной с раком.Мат. Бионауч. англ. 2019;16:320–337. [PubMed] [Google Scholar] 196. McDonald PC, Winum J, Supuran CT, Dedhar S. Последние разработки в области нацеливания на карбоангидразу IX для лечения рака. Онкотаргет. 2012;3:84–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 197. Супуран КТ. Ингибиторы карбоангидразы как новые средства для лечения и визуализации гипоксических опухолей. Мнение эксперта. расследование Наркотики. 2018;27:963–970. [PubMed] [Google Scholar] 198. Supuran CT, Alterio V, Di Fiore A. D’Ambrosio K, Carta F, Monti SM et al.Ингибирование карбоангидразы IX нацелено на первичные опухоли, метастазы и раковые стволовые клетки: три препарата по цене одного. Мед. Рез. 2018; 38:1799–1836. [PubMed] [Google Scholar] 199. Авкиран М., Кук А.Р., Куэлло Ф. Ориентация на обменную регуляцию Na + / H + для защиты сердца: подход RSKy? Курс. мнение Фармакол. 2008; 8: 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 200. Mentzer RM, Bartels C, Bolli R, Boyce S, Buckberg GD, Chaitman B, et al. Ингибирование натрий-водородного обмена карипоридом для снижения риска ишемических сердечных событий у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование: результаты исследования EXPEDITION.Анна. Торак. Surg. 2008; 85: 1261–1270. [PubMed] [Google Scholar] 201. Мбоге М.Ю., Браун К.Д., Боздаг М., Чен З., Карта Ф., Матиас Дж.В. и др. Селективное ингибирование карбоангидразы IX по сравнению с карбоангидразой XII в клетках рака молочной железы с использованием бензолсульфонамидов: разрыв между активностью и ингибированием роста. ПЛОС ОДИН. 2018;13:e0207417. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 202. Полански Р., Ходжкинсон К.Л., Фуси А., Нонака Д., Прист Л., Келли П. и др. Активность ингибитора монокарбоксилатного транспортера 1 AZD3965 при мелкоклеточном раке легкого.клин. Рак рез. 2014;20:926–937. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 203. Гуан X, Бринярски М.А., Моррис М.Е. In vitro и in vivo эффективность ингибитора монокарбоксилатного переносчика 1 AR-C155858 в модели опухоли молочной железы 4T1 у мышей. AAPS J. 2019; 21:3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 204. Гуан X, Родригес-Крус V, Моррис ME. Клеточное поглощение ингибиторов MCT1 AR-C155858 и AZD3965 и их влияние на MCT-опосредованный транспорт L-лактата в мышиных клетках рака молочной железы 4T1.AAPS J. 2019; 21:13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 205. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Клетка. 2011; 144:646–674. [PubMed] [Google Scholar] 206. Уэбб Д.Дж., Парсонс Дж.Т., Хорвиц А.Ф. Сборка адгезии, разборка и оборот в мигрирующих клетках — снова, и снова, и снова. Нац. Клеточная биол. 2002; 4: 97–100. [PubMed] [Google Scholar]

Александр Пушкин | Культура России в достопримечательностях

 

Иван Лебедев — не совсем известное имя в пантеоне Тинселтауна.Тем не менее, у актера, которого часто называют «голливудским чемпионом по целованию рук», была неплохая карьера. Это само по себе ясно из того факта, что место его захоронения находится в разреженных тенях грандиозной гробницы Мэри Пикфорд в Садах Памяти на кладбище Форест-Лоун в Глендейле, Калифорния. Надпись на бронзовой доске несколько сбивает с толку. В нем говорится, что Лебедев был «любимым мужем Веры [Энгельс-Лебедев] и преданным другом Марии». Те и , которые я выделил курсивом, подразумевают, что Иван был близким другом Марии, тогда как, по общему мнению, близки были Вера и Мэри.Может быть, и должны были быть запятой, я не знаю. Но факт остается фактом – Лебедев и его жена оба похоронены здесь, на этой святой земле.
Лебедев, прежде чем вступить в киноактерскую жизнь, уже прожил неплохую жизнь. Он родился 18 июня 1894 года в родовом поместье своих родителей в Ушполе (позже известном как Ужпаляй) в Литве, которая в то время была частью Российской империи. Его отец Василий занимал хорошее положение в петербургском обществе и, по общему мнению, был советником или доверенным лицом царя.Это дало возможность юному Ивану учиться в лицее в Царском Целе, том же лицее, где 100 лет назад получил образование Александр Пушкин. Молодой Лебедев (концовка с двумя буквами «Ф» станет нормой только после эмиграции на Запад) явно шел к жизни в дипломатическом корпусе, но Первая мировая война положила этому конец. Я позволю Уильяму Донати, автору книги «Жизнь и смерть Тельмы Тодд », подобрать рассказ:
« … С началом Великой войны он записался в Пажеский корпус, привилегированное военное училище для будущих гвардейцев. офицеры.Он воевал против немцев и был награжден. В революцию он боролся против большевиков, но был схвачен и заключен в тюрьму. Он сбежал в Париж, где выжил как биржевой маклер, драматург и актер. Сделав картины в Вене и Париже, он привлек внимание Д.В. Гриффита, который нанял его для работы над фильмом «Печали Сатаны».
Следует отметить, что Лебедев был одним из пострадавших от иприта в Первую мировую войну и получил из рук самого Николая II высшую российскую награду – Георгиевский крест, а также то, что его побег из тюрьмы был чем-то из сказки.Так уж получилось, что бывший лакей его семьи был одним из охранников тюрьмы и помог своему бывшему хозяину сбежать. Он сделал это, пройдя сначала через Константинополь, Турцию, а затем в Европу. Здесь позволю себе русскоязычную веб-биографию, которая подхватывает историю — она придает несколько иной оттенок вещам, в частности «биржевому маклеру»:
« … В конце Гражданской войны, в августе 1919 года Лебедев пересел на французский крейсер «Туарег» в Константинополь. Там [он зарабатывал на жизнь продажей] антиквариата и произведений искусства.Затем он отправился в Вену и в надежде заработать большие деньги играл на фондовом рынке. Он оказался замешанным в огромном финансовом скандале, потерял все и стал нищим. Оттуда он отправился во Франкфурт, Милан, Амстердам, Париж и Цюрих… Его скитания были вызваны отчаянным положением и безденежьем. Удача улыбнулась Лебедеву в Берлине, где он встретил в трамвае режиссера по имени Робинзон. Робинсон тут же предложил своей спутнице роль. В 1922 году Лебедев снялся в немом фильме «Король Фридрих », а начиная с 1924 года во Франции в немых фильмах «Счастливая смерть », «Душа художника », «600 000 франков в месяц » и «Очаровательный принц ». . »
Можно представить себе и Робинсона, и Д.У. Гриффит нанимает Лебедева (так его имя сейчас должно было бы писаться) в короткие сроки. Это был лихой красивый мужчина, сохранивший все манеры и манеры дворянина и офицера. Он был всем, что обожали движущиеся картинки того времени.

Оказавшись в Голливуде, он начал относительно успешную карьеру характерного актера. На веб-сайте imdb указано 67 кредитов с 1926 года до его смерти в 1953 году.(Они не перечисляют ни его заслуги в Европе, ни хотя бы один другой голливудский фильм, «Голос Голливуда», № 3 , выпущенный 2 августа 1931 г. 1926-31 ). Правда, из этих фильмов 16 ролей не указаны в титрах, одна короткометражка и еще одна картина, в которой все сцены Лебедева остались на монтажном полу. просматривая персонажей, которых его просили сыграть — пять принцев, пять графов, четыре барона, четыре маркиза, три капитана и так далее.По крайней мере, одного фильма, кажется, никогда не было. В нем он должен был сыграть главную роль в сценарии, который он написал в соавторстве с британским драматургом Бенном Леви. Согласно колонке светской хроники 1931 года, он был подписан на главную роль в Strange Women , рассказе, основанном на его собственной жизни. Режиссером должен был стать знаменитый учитель Ричард Болеславски, а главную женскую роль должна была сыграть Ирэн Данн. Через несколько лет он все-таки сыграл небольшую роль в фильме « странных жен » (1934), но это, казалось бы, совсем другое — режиссер, сценарист и звезды совсем другие.Насколько карьера Лебедева пошатнулась в последующие годы, подтверждает фотография Лебедева, сидящего с Мэри Пикфорд в 1952 году. Йорк. Тем не менее, Лебедев играл главные роли вместе с Джин Харлоу, Мэй Уэст и другими ведущими звездами.
Благодаря потрясающему фан-блогу у нас есть доступ к замечательной трехстраничной статье, которую Гарри Лэнг написал о Лебедеве в журнале Photoplay в ноябре 1931 года.Он битком набит лакомыми кусочками, которые хотел бы услышать любой житель Тинзелтауна — все о философии Лебедева целовать руки, о том, как он пользовался моноклем (его зрение было настолько плохим, что он не мог водить машину), о его привычках бритья, его привычках покупать галантерейные товары, о его любит и не любит женщин и еду. Я хотел бы процитировать всю статью, это так хорошо. Но, предполагая, что вы прочтете это сами, я ограничусь этим милым отрывком о его трости:
» Причина, по которой он носит трость, заключается в том, что, находясь на русской военной службе в своей ранней жизни, он сформировал привычка держать в левой руке рукоять меча.Когда он отказался от мундира, он чувствовал себя так неловко без чего-то в руке, что у него вошло в привычку всегда носить с собой палку. У него полдюжины палок — все бамбуковые и все одинаковые. Он не размахивает палкой при ходьбе. Он носит его жестко ».
Словом, чем больше читаешь о Лебедеве, тем больше он тебе нравится. А потом вы натыкаетесь на то, что он был близким другом Айн Рэнд! Может ли быть кто-нибудь более отвратительным? Энн С. Хеллер в книге «Айн Рэнд и мир, который она создала» пишет о вечеринке, которую Лебедев устроил для своего друга в кафе «Русский орел» после премьеры ее пьесы «Ночь 16 января года» в 1934 году.Рэнд, конечно же, хотя нам и не хочется это признавать, был еще одним членом борющейся русской эмиграции того времени. Родившаяся Алиса Розенбаум в Санкт-Петербурге, она вскоре стала знаменитой писательницей, чья философия крайнего индивидуализма отравила американскую политику в начале 21 века. Возникает искушение списать дружбу Лебедева и Рэнда со счетов как незначительную, но потом натыкаешься на еще один лакомый кусочек, который заставляет задуматься. Вдова Лебедева Вера Энгельс-Лебедева вернулась на родину в Германию после смерти мужа в 1950-х годах и прожила большую часть оставшейся жизни с некой Эрной Гофман, вдовой печально известного друга Адольфа Гитлера и личного фотографа Генриха Гофмана.Гитлер и Рэнд; не лучшая компания, чтобы держать.
Еще несколько подробностей, начиная с имени Лебедева. По-видимому, он был широко известен среди друзей под уменьшительным «Ваничка» (что в наши дни транслитерировалось бы как «Ванечка»). Его имя произносилось на американский манер как ГЛАЗ-ван, а не как в русском произношении ee-VAHN.
На упомянутом выше российском сайте сообщается, что Лебедев свободно говорил на восьми языках – русском, английском, немецком, итальянском, греческом, армянском, турецком и французском.И это цитирует обозревателя светской хроники Hollyood, который писал в 1930 году: «Ни одно светское мероприятие не проходит в Голливуде без участия Ивана Лебедева. Мужчины его ненавидят, а женщины им восхищаются, а Лебедев не обращает на это внимания!»

Архив | Университет Арканзаса

ANTH 3923H-001, Экология поведения приматов      
Профессор Дж. Майкл Плавкан
Тип коллоквиума: социальные или естественные науки

Этот курс охватывает экологию поведения приматов и социобиологию – быстро меняющуюся и растущее поле.Цель курса — понять основы приматов и человека. поведение в экологическом и эволюционном контексте. Курс будет охватывать разнообразие систем спаривания приматов, экологической адаптации и социального поведения. Сильный акцент будут размещены на адаптивных моделях, которые синтезируют отношения между окружающей средой и поведение. Эволюция человеческого поведения будет изучаться в контексте этих более широкие модели.

CHEM 3923H-001, Квантовая реальность и духовные поиски
Профессор Лотар Шефер
Тип коллоквиума: естественные или гуманитарные науки

Какова природа этого странного мира, Квантовой Реальности? Элементарные частицы комки материи или волны? Корпускулярно-волновой дуализм дает удивительные ответы.Что такое принцип неопределенности Гейзенберга? Что такое нелокальность? Вселенная неделимая Целостность, в которой все вещи взаимосвязаны и Сознание космическое свойство? Почему физик Ганс-Петер Дюрр писал: «Материя не создается до материи. В основном есть только дух»?

Эти и подобные вопросы будут обсуждаться на этом Коллоквиуме, описывающем природу квантовой реальности, как она предстает в квантовой физике и квантовой химии, и ее значение для других областей науки.Многие, кто слышал о квантовых явлениях впервые в этом классе свидетельствовали о том, что это коренным образом изменило их мировоззрение в жизни. Соответствующие темы квантовой теории будут представлены в нематематическом образом, понятным студентам всех специальностей. Мы наладим связи с некоторыми великими философскими системами нашей истории, а также с индийскими и буддийскими учение, в котором многие из тех же вопросов обсуждались тысячи лет назад, что вновь появляются в физике и химии.

Коллоквиум будет проходить в двух секциях: обычная секция MWF с 1:30. до 2:20. Для тех, у кого конфликт с этим временем, будет предложен второй раздел Вт 19:00 — 20:20. По дополнительным вопросам обращайтесь к д-ру Шеферу, 5-5079; [email protected]

CHEM 3923H-003, Астробиология и инопланетная жизнь в популярной культуре
Профессор Винсент Шеврие
Тип коллоквиума: Естествознание

Жизнь во вселенной и астробиология были фантастическим источником вдохновения для поколений художников в различных областях, включая кино, книги, комиксы и т. д.Это движение началось с первых наблюдений «каналов» на Марсе, которые побудили Герберта Уэллса написать «Войну миров». В 60-х годах была предпринята попытка уравнения Дрейка. первая научная оценка вероятности контакта с каким-либо внеземным разведки, что привело к созданию Поиска внеземного разума Институту (SETI) помогли первые радиотелескопы, прозондировавшие пространство на наличие сигналов. Первые межпланетные миссии «Вояджеров» открыли разнообразие планет и спутников в нашей Солнечной системе и, таким образом, потенциальной среды, в которой может появиться жизнь. Позже дополнительные солнечные планеты были обнаружены с помощью оптического спектроскопа и фотометрии, в основном расширение возможности жизни за пределами Солнечной системы. популярность этих тем заключается в глубоком технологическом, научном, религиозном и философские последствия вопроса «мы одни?».В этом коллоквиуме мы исследуем и обсудим несколько художественных произведений, которые пытаются, если не ответить, по крайней мере, исследуя значение других форм жизни во Вселенной.

CHEM 3923H-004, Исследование космоса: взгляд с точки зрения изобразительного искусства
Профессор Дерек Сирс
Тип коллоквиума: Естествознание

Нация готова к новому предприятию в области освоения космоса; завершение Началась Международная космическая станция и возвращение к программе исследования Солнечной системы в 1960-х годах.В ближайшие несколько десятилетий люди вернутся на Луну, высадятся на Марсе, и медленно исследовать регионы за его пределами, в том числе астероиды, которые являются фрагментами ранняя Солнечная система и угроза удара для Земли. История исследования человечества пространства так же красочна, как и сложна. Война, страх, жадность, геноцид, глобальная конкуренция, развития техники, высочайшие цели науки и врожденная потребность исследовать, все они сыграли важную роль.Прежде всего, это очень личное предприятие проявляется в большинстве видов искусства. Для иллюстрации различных сил которые вылепили наше исследование космоса и чрезвычайно человеческую природу начинание, в этой серии коллоквиумов будут рассмотрены двенадцать произведений искусства из царств живописи, гравюры, скульптуры, рисунка, архитектуры и кино.

CLST 4003H: Греческий трагический театр
Профессор Д. Б. Левин (Регистрация только с разрешения инструктора)
Тип коллоквиума: Гуманитарные науки

Этот курс исследует трагические драмы Афин в V веке до нашей эры. мы будем смотреть в идеях, которые они передают, и изучают детали их исполнения, достигая кульминации в подробных студенческих исследованиях отдельных пьес.Студенты будут: 1. Вести обсуждение на «их» спектакле в назначенную дату и выберите, какую(ие) часть(и) спектакля класс будет читать вслух; 2. Напишите очень краткое изложение основных моментов каждой главы. книги Арнотта; 3. Напишите очень краткое изложение важных моментов каждой пьесы. мы читаем; 4. Создайте игру-трагедию в качестве промежуточного проекта и поделитесь ею с классом; 5.Составьте отчет об исполнении «их» пьесы с раздаточным материалом, в котором изложите их Основные моменты; 6. Напишите исследовательскую работу о постановке заданной пьесы.

Требуемые тексты:
1. Публика и представление в греческом театре, Питер Д. Арнотт. Рутледж, 1991 год. (9780-415-06299-3)
2. Эсхил, I, Персы. Семеро против Фив.Просители. Прикованный Прометей. Леб Классическая библиотека. Отредактировал и перевел Алан Х. Соммерштейн. 2009 г.  (978-0-674-99627-4) 3. Софокл II: Антигона Трахидские женщины, Филоктет, Эдип в Колоне, Леб Классическая библиотека, отредактированная и переведенная Хью Ллойд-Джонсом. 1998 г. (978-0-674-99558-1) 4. Еврипид I: Циклоп, Алкестида, Медея. Классическая библиотека Леба. Отредактировано и переведено Дэвид Ковач, 2001.(978-0-674-99560-4) 5. Еврипид VI: Вакханки. Ифигения в Авлиде. Резус. Классическая библиотека Леба. Отредактировал и перевел Дэвид Ковач. 2003 г. (978-0-674-99601-4) Мы обсудим пьесы и книгу Арнотта и прочитаем отрывки из каждой пьесы вслух. Этот курс представляет собой коллоквиум, который предполагает, что студенты будут говорить друг с другом (лат. colloqui, разговаривать).

DRAM 3803H: Развитие драмы
Профессор Эндрю Гиббс
Тип коллоквиума: Гуманитарные науки

Обзор теоретических подходов к театру и драме, включая драматическую литературу, греков до современных.Чтения включают в себя срез литературных теорий и теорий перформанса. от классики до постмодерна. Курс представляет собой обзор драматических литература, от греков до современности.

ENGL 3923H-001, Личное эссе: история, теория и практика
Профессор Сидни Беррис
Тип коллоквиума: Гуманитарные науки

За последние двадцать лет творческая научно-популярная литература превратилась в широко обсуждаемую, переполненный и шумный жанр.От дневников к мемуарам, от списков белья к повествования исследователя, от конфессиональных до редакционных, пишущих, что падает вне художественной литературы поэзия и драма чаще всего оказываются в этой аморфной категории. Но за всеми этими нынешними воплощениями стоит личное эссе, жанр имеет долгую и разнообразную историю в нашей литературе, и именно к личному эссе что мы обращаем наше внимание в этом классе.

Мы начнем с краткого экскурса по истории эссе, который займет несколько недель, и как можно быстрее прибыть в двадцатый век. Прежде чем мы получим там же мы рассмотрим краткие образцы работ Сенеки, Плутарха, Кенко, Монтеня, Аддисон, Стил, Джонсон, Хэзлитт, Торо и Эмерсон.Далее немного теории о Цель и направление эссе — Что оно может сделать и почему? — приведут нас к Адорно и Вульф. И вот мы подходим к двадцатому веку: снова Вульф, Мэри Маккарти, Эдвард Хогланд, Энни Диллард, Трумэн Капоте, Джоан Дидион, Ричард Родригес, Джордж Появляются Оруэлл, Макс Бирбом, Джеймс Болдуин и еще несколько современных эссеистов. в таких журналах, как The New Yorker и Harpers.. Во всем этом разнообразном составе Авторы, мы попытаемся разобраться в эссе, задав три вопроса: Что это такое? Где это было? Куда это пойдет?

Я буду читать лекции очень редко. Каждый учащийся будет неформально вести обсуждение в классе, делать регулярные публикации в блоге и подготовить два эссе: одно, традиционное академический материал, посвященный истории эссе или эссе одного автора, и, во-вторых, более лично ориентированное литературное эссе, основанное на одном из чтений, встреченных в течение семестра..

EUST 4003H Европа и окружающая среда
Профессор Фиона Дэвидсон
Тип коллоквиума: Социальные науки

Класс будет охватывать причины и последствия антропогенных и природных изменений в Европейская среда и усилия национальных правительств и ЕС по смягчению последствий изменения в 21 веке.

GEOG 4383H-001, Опасности и риски
Профессор Т.Р. Paradise
Тип коллоквиума: социальные науки или естественные науки

Это обзор развивающейся области исследований опасностей. Обращаясь к культурным, социологические, правовые и физические аспекты природных и техногенных опасностей, ураганов, землетрясения, торнадо, оползни и наводнения обсуждаются подробно.Аспекты восприятия риска, помощи и восстановления также включены в класс. Опасности Исследования представляют собой новую программу в университетах и ​​новое направление карьеры; в обсуждение в классе объединит практические и теоретические приложения.

GEOL 436V: Весенние каникулы в парках плато Колорадо (для получения коллоквиума кредит, студенты должны зарегистрироваться на 3 часа курса кредит)
Профессора Ван Брахана и Ральф Дэвис
Тип коллоквиума: Естествознание

Наши национальные парки и связанные с ними объекты, находящиеся в ведении системы национальных парков считаются одними из самых впечатляющих природных зон в мире.Они предлагают историю и развитие нашей страны, а также обеспечивают прямое наблюдение за геологическими/экосистемными/биологическими/химическими/физическими настройки, в которых учащиеся могут гораздо легче визуализировать междисциплинарные процессы чем большинство других полевых сайтов; они мотивируют учащихся величием и красотой масштаб от ландшафтного до микроскопического; и они имеют немедленное применение уроки, которые можно преподать нам относительно взаимодействия людей, биосферы, гидросферы, и на самом деле большая часть природного мира в более очевидной геологической структуре чем большинство других настроек.

В качестве полевых территорий национальные парки позволяют студентам/преподавателям собирать данные, которые облегчить их рост как исследователей, а также помочь с проблемами, которые непосредственно относится к службе парков. Нагрузка на Службу парков значительна, поскольку федеральные фонды постоянно конкурируют в нашем современном обществе.Некоторые из парки «любят до смерти», а само количество посетителей и человеческое посягательство изменил парки — еще одна область потенциальных исследований на стыке человеческого деятельность/геология. Мы будем тесно взаимодействовать с персоналом Службы национальных парков, и мы надеемся, что мы позволим учащимся колледжа с отличием и студентам, изучающим геонауки, исследовать множество возможностей для актуальных, необходимых, значимых дипломных проектов, непосредственно связанных в парки.Вопросы? Свяжитесь с доктором Брахана по адресу [email protected]

.

GEOS 4693H: Введение в экологическую справедливость
Профессор Ван Брахана, геолого-геофизические науки и Анджела Хайнс, доктор философии. Кандидат в области государственной политики
Тип коллоквиума: социальные науки или естественные науки

I. История курса
Этот семинар привлечет студентов к междисциплинарному экзамену по некоторым фундаментальным экологические проблемы, с которыми сталкиваются цветные сообщества.В частности, мы рассмотрим утверждение о том, что цветные и социально-экономически неблагополучные люди, независимо от того, проживает ли он в городских или сельских общинах, несут несоразмерное бремя загрязнение окружающей среды и его последствия для здоровья. Исследования показывают, что люди цвета имеют экологическое бремя, возложенное на них несправедливо из-за чрезмерного размещения промышленных предприятий и свалок в их сообществах и от воздействия пестицидов и другие токсичные химические вещества дома и на работе будут рассмотрены и проанализированы.Рассмотрение будет отдано на точку зрения, что существует в Соединенных Штатах, а также как во всем мире, образец экологического неравенства, несправедливости и расизма. Ключевые темы для рассмотрения в течение семестра включают расизм и социальную справедливость, экологические расизм, воздействие загрязнения и воздействие на здоровье в цветных сообществах, оценка рисков, реакция сообщества на экологические угрозы, загрязнение окружающей среды в развивающихся странах, коренные народов и изменение климата.Мы рассмотрим исследования и анализы, документирующие экологические несправедливость. Будут рассмотрены и обсуждены возможные причины моделей несправедливости. Значительное внимание будет уделяться низовым и общественным усилиям по решению с экологическими угрозами. Недавние предложения по решению проблемы экологии расизм и несправедливость будут обсуждаться и анализироваться.Иногда лидеры общин, юристы, организаторы, ученые и правительственные чиновники присоединятся к классу, чтобы обсудить текущие вопросы и проблемы.

II. Необходимые тексты:
Коул, Люк и Шейла Фостер, 2001 г. С нуля: экологический расизм и Возникновение движения за экологическую справедливость.Нью-Йорк: New York University Press
Rechtschaffen, Clifford and Eileen Gauna, 2002 Экологическая справедливость: закон, политика и регулирование, Дарем, Северная Каролина: Каролина Академик Пресс

HIST 3923H: История христианского монашества
Профессор Линда Кун
Тип коллоквиума: Гуманитарные и социальные науки

Этот коллоквиум знакомит студентов с историей христианского подвижничества с момента его корнями в библейских текстах и ​​евангельских портретах Иисуса до своего воплощения в городские общины позднего средневековья.Специальные темы включают духовность пустыни, монахи-миссионеры, литургические практики, конфликты со светскими властями и формирование монастырских правил.

HIST 3923H: Медицина, болезни и общество
Профессор Триша Старкс
Тип коллоквиума: Гуманитарные или социальные науки

Студенты на коллоквиуме «Медицина, болезни и общество» изучат возникновение эпидемической болезни и ее опасности не только для отдельного человека, но и для всего организма политический.Подъем современных программ общественного здравоохранения будет направлять курс, но вместе с таким образом, ожидается, что студенты столкнутся с основными вопросами о культурной построение здоровья и медицины, предубеждения научных исследований, предрассудки в государственных программах и противоречия между патернализмом и свободой в программах здравоохранения.

HIST 3923H/AIST 4003H: Открытие Японии Хэйан (784-1192)
Профессора Элизабет Маркхэм и Рембрандт Вольперт.
Тип коллоквиума: Гуманитарные или социальные науки

Изобретение изолированной, утонченной, чисто эстетической Японии Хэйан (784—1192) был        был выбран в качестве цели    в    недавней    стипендии (Lamarre 2000). Альтернатива возвращение раннего Хэйанского двора в пределы Танского Китая (618–907 гг.), а не в этнолингвистической оппозиции к нему.Этот курс прослеживает причины первой точки зрения, но исходит из альтернативной сосредоточиться на дворе Хэйан и храме с точки зрения присвоения, ассимиляции, и синтез «Китая» в языке, литературе, культуре и с точки зрения того, что эти процессы предназначались для социального и политического порядка дня. Этот курс не требует специальных знаний восточноазиатских языков.это проверено через эссе на заданные темы и расширенное исследовательское эссе по теме курса тема, выбранная отдельным учеником.

HIST 3923H-001, Юг в истории, литературе и кино
Профессор Джинни Уэйн
Тип коллоквиума: Гуманитарные и социальные науки

Большинство фильмов будут основаны на романах.Прочтем роман — или выдержки из него, а также некоторые соответствующие материалы, связанные с историей, чтобы обеспечить опора на исторический рассказ/факты. Мы также посмотрим как минимум один документальный фильм. Мы встретимся через три часа, чтобы вместе посмотреть фильмы, а затем обсудить их. Некоторые из фильмов включают:

  • Путешествие Августа Кинга (прочитаем одноименный роман)
  • Белизер Каджунский
  • «Убить пересмешника» (и одноименный роман)
  • Удача Печеньки
  • «Унесенные ветром» (этот роман вы читать не будете! Вместо этого мы будем читать Фонера Реконструкция)
  • Рождение нации (Полный текст Пятна леопарда, по которым снят этот фильм, доступен в Интернете на сайте Documenting the South; мы также будем читать на сайт полный текст романа Альбион Туржи с другой точки зрения).У нас будет потратить на это две недели. Унаследуйте ветер (мы прочитаем несколько статей, чтобы продолжить с этим и может прочитать отрывки из пьесы)
  • мест в сердце
  • Норма Рэй

HIST 3923H-003, Евреи, антисемитизм и Холокост
проф.Ричард Сонн
Тип коллоквиума: Социальные науки

Этот курс современной еврейской истории начнется с эпохи Просвещения 18-го века. в., когда евреи стали выходить из гетто Европы для более полного участия в европейской политике и обществе. Мы будем наблюдать за подъемом многих евреев на должности известности и сопутствующего роста антисемитизма; появление современного сионизма; а также генезис и сложная актуальность Холокоста.Польско-еврейский эмигрант по имени Рафаэль Лемкин ввел термин «геноцид» в 1944 году для обозначения попытки нацистов уничтожить еврейский народ. Мы обсудим, в какой степени Холокост является уникальным событием в мировой истории, или его следует отнести к более широкому категория актов геноцида, получивших распространение в ХХ в. Краткое сочинение и потребуется более длинная исследовательская работа, а также среднесрочная и итоговая работа в формате эссе. Экзамены.

HIST 3923H-006: Устная история дельты Арканзаса
Профессор Энн Рейнс
Тип коллоквиума: Социальные или гуманитарные науки

Цель. Этот инновационный коллоквиум по обучению услугам даст учащимся U of A возможность узнать о собирании устных историй, изучить богатую культуру и знания о дельте Арканзаса и совместная работа со студентами средних школ в Дельте.Курс начнется с интенсивного семинара по устной истории в Культурный центр Дельта в Хелене, Арканзас. По завершении этого мероприятия U of A учащиеся и учащиеся из участвующих средних школ будут формировать виртуальное письмо группы, которые будут регулярно «встречаться» онлайн в течение шести недель после семинара. В это время все учащиеся будут работать над своими проектами по устной истории — исследовать темы, планирование и проведение интервью, составление первоначальных версий историй и проекты, выросшие из интервью.Учащиеся U из A завершат каждый шаг проект за неделю до старшеклассников и служить им наставниками через виртуальные писательские группы. Все студенты будут участвовать в обсуждениях, комментируя на работу друг друга через Интернет. Примерно в середине семестра все участники приедут в Фейетвилл на выходные лицом к лицу работать и веселиться. Совместная работа в Интернете работа будет продолжаться еще несколько недель, а завершится курс публичным праздник и выполнение студенческих работ в Елене.Все расходы на дорогу, проживание, и питание для двух поездок в Хелену будет оплачено коричневым креслом по английской грамотности. Инициатива.

Особые процедуры: Учащиеся должны выполнить свой собственный проект по устной истории и поделиться свой опыт работы со старшеклассниками через виртуальные группы письма.

HUMN 3923H-001, Digital Pompeii
Профессор Дэвид Фредерик
Тип коллоквиума: Гуманитарные науки

HUMN 3923H-006, Философия и культура тибетского буддизма
Почтенный геше Тхуптен Дорджи
Тип коллоквиума: Гуманитарные и социальные науки

До китайского вторжения в 1950-х годах Тибет был одним из самые богатые культурные и религиозные традиции в мире.Теперь, со многими его граждане, живущие в изгнании, тибетцы стремились сохранить за границей то же самое традиции, присущие их родине. В этом курсе будут рассмотрены многие из тех традиции и предложить студенту уникальную возможность участвовать в них под под руководством выдающегося учителя: тибетского буддийского монаха, получившего высшая степень, присуждаемая индийским институтом буддийских исследований, и кто сдал экзамены, проводимые Его Святейшеством Далай-ламой.Студенты не будут узнавать об основных традициях тибетского буддизма только от признанного авторитета, но у них также будет возможность участвовать во многих мероприятиях, которые занимают центральное место в культуре. Студенты, например, будут строить простую мандалу из песка. а также работать бок о бок с геше Дорджи в приготовлении настоящей тибетской кухни. Учащиеся также будут изучать тибетское пение и конструировать простые религиозные предметы, таких как молитвенный флаг, и в то же время получить представление о месте каждого из этих объектов занимает место в тибетской космологии.Общая информация о классе: Помимо формат лекций / дискуссий, время занятий будет потрачено на просмотр фильмов и получение знание из первых рук производства тибетской культуры. Готовить, петь, делать песочные мандалы и молитвенные флажки, а также изучение фундаментальных последовательностей Буддийская логика — все это будет способствовать общему пониманию тибетского культура.Конечно, это культура, на которую сильно повлиял буддизм. философия ненасилия и сострадания ко всем живым существам, и соответственно мы будем исследовать способы, которыми сообщество работает в среде сотрудничества и искренняя забота о своих согражданах. Вся тибетская культура — согласно тибетскому космология — занимается пятью основными науками: 1) декоративно-прикладным искусством; 2) медицина; 3) грамматика; 4) логика; 5) философия.Мы будем исследовать различные аспекты этих наук в нашем классе. Примечание: перед началом занятий рекомендуется просмотреть два фильма. Во-первых, Кундун, а во-вторых, «Семь лет в Тибете». Они широко доступны в пунктах проката в городе, или профессор Баррис будет рад одолжить вам свое личное копий этих фильмов.

HUMN 3923H-007 Введение в гендерные исследования
Профессор Дэвид Фредерик
Тип коллоквиума: Гуманитарные или социальные науки

Этот курс познакомит вас с современной гендерной теорией в гуманитарных науках, организованный по четырем основным темам: зрение, пространство, тело и производительность.В то время как биология и генетика обеспечивает важную основу, большинство изучаемых нами теорий занимается культурным, а не естественным конструированием гендера. Ты узнают о нескольких различных критических подходах к гендерному поведению и о том, как применить эти подходы правдоподобно и (надеюсь) творчески к вашей повседневной жизни: фильмы, которые вы смотрите, здания, в которых вы живете, как и что вы едите, ваша мода выбор и положение тела.Пожалуйста, имейте в виду, что вы не обязаны принимать эти теории как истина. Вы можете не соглашаться с ними, но вы должны их понять. хорошо учиться на этом курсе. Студенты с отличием заполняют итоговую работу объемом 10-12 страниц. (или веб-сайт) по теме, затрагивающей все четыре темы курса.

HUMN 425V-002: Ненасилие
Почтенный геше Туптен Дорджи  
Тип коллоквиума: социальные или гуманитарные науки

ПОСЛЕДНИЙ 4003H-002, Фрай Бартоломе Де Лас Касас, Имперский разум и права человека
Профессор Луис Фернандо Рестрепо
Тип коллоквиума: Социальные и гуманитарные науки Касас — один из самых влиятельных писателей Америки и ключевой мыслитель в современная политическая мысль.Обсуждая законность испанского завоевания Америки, Письма Лас Касаса и интеллектуальный обмен затрагивали некоторые фундаментальные вопросы. современного мирового порядка — империализм, суверенитет, права человека и справедливая война теория. Его наследие предлагает важные критические размышления о ключевых проблемах сегодняшнего дня, таких как как война с терроризмом, пытками, геноцидом и международным правом.мы будем читать подборка работ Лас Касаса и других связанных текстов об империализме, политической основы современного государства, права человека, этика и репрезентация насилия.

«Война за обращение несправедлива», Единственный путь, Лас-Касас

ПОСЛЕДНИЕ 4003: идентичность и культура в США.S.-Mexico Borderlands
Профессор Кирстин Эриксон
Тип коллоквиума: Социальные науки

На этом семинаре мы рассматриваем американо-мексиканскую границу как исторически сложившуюся и богато воображаемое пространство. Пограничье — это регион сложной политики идентичности, где экономическая нужны контрасты с огромным богатством; это место ярких культурных практик и острая социальная напряженность.Этот курс использует междисциплинарный подход: мы сосредоточимся о взаимодействии мексиканской, латиноамериканской, индейской и англоязычной идентичности, опыта, и социальные претензии через призму антропологии, истории, литературы и критической социальный анализ. Мы изучим и оценим «теорию пограничных территорий» как уникальный инструмент в нашем анализе культурной гибридности и пересечения расы, пола и культурных идентичности в этом своеобразном географическом пространстве.Если вы хотите заработать почести кредит для этого курса, вы должны уведомить меня в течение первых двух недель занятий; отличники будут участвовать в конкретном семестровом исследовательском проекте для отличников кредит.

PHYS 3923H-001: История физических наук
Профессор Дэниел Кеннефик
Тип коллоквиума: Естествознание

Этот курс задуман как введение в историю науки, студентов об эволюции физических наук со времен античности (в первую очередь физики и астрономии, но с некоторыми обсуждениями физической химии и геологии).Несмотря на то что Я говорю, что курс будет охватывать историю науки с античности, гораздо больше времени будут посвящены истории современной науки, начиная с Коперниканской революции. В кроме того, студенты познакомятся с основными современными идеями в истории науки, включая работы таких деятелей, как Карл Поппер и Томас Кун, и дебаты по как лучше всего подойти к истории науки.Является ли целью субъекта в основном ответ вопрос о том, как мы оказались там, где находимся (то есть, как ученые прошлого года в конце концов выяснить, что мы сейчас считаем правильным ответом) или должны мы придерживаемся ценностно-нейтрального подхода и относимся ко всем героям истории на равных (даже те, кого сейчас считают заблудшими)? Если мы возьмем прежний взгляд (то, что иногда называют виггским взглядом на историю), то Имеет ли смысл говорить об изучении недавней или новейшей истории науки? Можно ли изучать историю научной полемики, если ученые сами еще не поняли, какой правильный ответ? Этот вопрос естественно играет роль эксперта в обществе.Как женщина и мужчина на улице различать ученого, который прав, и того, кто ошибается, если оба претендовать на какую-то таинственную научную экспертизу?

Целью данного курса является введение и углубленное изучение Достоевского, рассматривая его в контексте русской культурной среды.Чтения проследить развитие творчества Достоевского по его самым ранним петербургским рассказам через горнило своего сибирского опыта («Мертвый дом») и первого крупного постсибирское произведение («Записки из подполья») к великим романам, за которые он считается как мастер мировой литературы. Статьи: 3 короткие статьи, 5-10 страниц; 1 длинная бумага, 15-20 страниц бакалавриата, 20-25 страниц магистратуры.

WLLC 3923H, Секция 002: Достоевский
Профессор Джанет Такер
Тип коллоквиума: Гуманитарные науки

Целью данного курса является введение и углубленное изучение Достоевского, рассматривая его в контексте русской культурной среды. Чтения проследить развитие творчества Достоевского по его самым ранним петербургским рассказам через горнило своего сибирского опыта («Мертвый дом») и первого крупного постсибирское произведение («Записки из подполья») к великим романам, за которые он известен как мастер мировой литературы.Статьи: 3 короткие статьи, 5-10 страниц; 1 длинная бумага, 15-20 страниц бакалавриата, 20-25 страниц магистратуры.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.