Республиканская Детская Библиотека

ЯГПУ им. К.Д. Ушинского (Ярославль)

Сведения о Заказчике:

Наименование: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского».

Адрес: 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1.

Сайт: http://yspu.org

Внедренное типовое решение:

Наименование: 1С:Университет ПРОФ

Вариант работы: клиент-серверный

Общее число автоматизированных рабочих мест: 50

Количество одновременно работающих клиентов: 50

Автоматизированные процессы:

• Определение организационной структуры вуза (факультетов, кафедр и структурных подразделений)
• Формирование и учет учебных планов по всем реализуемым программам подготовки
• Хранение и обработка сведений о контингенте студентов вуза
• Учет движения контингента студентов, формирование приказов
• Формирование отчетности
• Управление дистанционным обучением

Состав работ по внедрению типового функционала:

• Консультации по выбору программного обеспечения и вариантов его сопровождения
• Продажа выбранных программных продуктов
• Доставка программных продуктов в Заказчику
• Установка программного обеспечения на компьютеры заказчика
• Сбор и анализ требований заказчика к автоматизированной системе
• Планирование этапов работ, составление календарного плана работ
• Методическое обеспечение специфических особенностей учета и управления в системе автоматизации (требования к адаптации)
• Создание интерфейсов и наборов прав пользователей
• Техническая реализация специфических особенностей учета и управления в системе автоматизации (адаптация)
• Начальные настройки типового/отраслевого решения (программы) для начала ведения учета
• Обучение

Состав работ по адаптации типового функционала:

• Создание новых ролей пользователей, настройка интерфейсов
• Модернизация типового функционала по формированию приказов
• Модернизация типового функционала по планированию и распределению учебной нагрузки
• Доработка типовых печатных форм учебных планов и приказов по контингенту студентов
• Адаптация функционального блока Финансы:
  • Разработка нового документа Протокол заседания стипендиальной комиссии и связанного с ним нового регистра сведений;
  • Разработка автоматизированной выгрузки сведений по контингенту обучающихся во внешнюю информационную систему расчета стипендий;
• Внедрение программного продукта «Омега.
  Интеграция АСУ ПФХД»
• Интеграция с системой дистанционного обучения Moodle

Сопровождение:

• Обновление платформы и типовых конфигураций
• Консалтинг по методическим вопросам работы с программой «1С:Университет»
• Консалтинг по техническим вопросам работы с программой «1С:Университет» и платформой «1С:Предприятие»
• Оформлен платный договор 1С:ИТС Отраслевой

Университет сегодня:

Ярославский государственный педагогический университет имени К.Д.Ушинского — это традиционный университет — и современный университет.

Традиционный — поскольку верен традициям подготовки учителя. Уже много лет университет дает путевку в профессию молодым педагогам. Он располагает большим учебным и воспитательным опытом.

Современный — это означает стремление к универсальной образовательной подготовке, к расширению круга изучаемых дисциплин, к проведению актуальных научных исследований, к новой организации, к улучшению условий обучения.

Ярославский педагогический университет — мощный научный центр. Здесь в десятках направлений ведется высококачественная научно-исследовательская работа, успешно осуществляются фундаментальные и прикладные исследования. Нередко они проводятся на стыках наук, при участии специалистов с разных факультетов.

Педагогический университет — одно из крупнейших высших учебных заведений региона. Он является серьезным фактором в образовательной, научной и культурной жизни области, имеет хорошую репутацию в обществе, авторитетен в самых взыскательных его кругах.

Университет способствует обогащению современной культуры Ярославля, созданию особого культурного климата в области. Ряд ученых из педагогического университета успешно занимается краеведческими исследованиями.

Предыдущие: ПГАФКСиТ (Казань)

Следующее: НИЕВ (Москва)

Отзывы о ЯГПУ. Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Анонимный отзыв11. 05.2021 17:50

Училась на инязе, закончила в 2018м. На факультете главные две хамоватые деревенские тетки. Первая, про нее ниже писали уже. Протаскивает везде двоечников, друзей своих сыновей. Вторая — женщина в ярко-розовом костюме с рюшечками и красных туфлях. Занятия проводит исправно, но скучно. Учебные материалы из прошлого века. Любит подарки.

И вот ходят эти две женщины по коридорам иняза и громко смеются. Могут прилюдно орать на других преподавателей за то, что те не поставили кому-то нужную оценку. Вообще, на факультете из-за них какая-то нездоровая атмосфера. Плюсом материальная база: еле скрипящие ноутбуки, на которые преподаватели записываются в очередь. Дыры в стенах, зимой в аудиториях или лютый холод, или парилка. Если вы готовы не обращать внимание на эти частности и вам всё-таки повезет с преподавателем языка, то вам сюда.

Анонимный отзыв13.11.2020 20:53

Училась на факультете иностранных языков (английское отделение). В школе обожала английский, мечтала изучить много других языков. Сначала (первые два курса) все было неплохо. Конечно, думала, что здесь технически все хорошо оснащено, но на самом деле в какой-нибудь сельской школе техническое оснащение гораздо лучше. На третьем курсе мы в прямом смысле попали! Попали на декана. Она взялась вести у нас английский. Это был полный атас — тетка с хамоватыми замашками травила нас большую часть занятий байками про своих сыновей, да сплетнями про других преподавателей и студентов. Но чаще ее совсем не было на занятиях. Приходила, кидала задание и куда-то исчезала. В лучшем случае сидела и занималась своими делами. Но была злющая и мстительная. Поэтому терпели и не возмущались. Чтобы попасть в магистратуру нужно было всячески угождать этой женщине — дарить подарки, проглатывать ее жлобские выходки. Она протаскивала на бюджетные места только своих. Если пойдете учиться на ФИЯ, молите Бога, чтобы попасть на какого-угодно преподавателя английского, но только не на нее! Остальные преподаватели милые и знающие, но какие-то забитые, испуганные.

И гогочет при этом громко и раскатисто на все здание.

Анонимный отзыв01.06.2020 13:41

Окончила ЯГПУ в 2019 году на кафедре английского языка.

Негативные моменты:

1)Первые 2 года у нас был сильный преподаватель английского языка, учеба давалась тяжело, но интересно. Эти несколько лет ты чувствовал свой прогресс, мог научиться выражать свои мысли уже без бумажки с подсказками. Но потом данный преподаватель уволился по собственным причинам, и наше развитие пошло на спад. Да, мы продолжили изучать многие аспекты культуры, читать книги в оригинале, анализировать их, но грамматика проходила в виде чтения книги по ней же, пересказа абзаца и мысленного закрепления (если это возможно). Ни о какой речевой практике или комплекса упражнений даже речи не было. Мы могли по 3 часа смотреть презентации одногруппников, что было крайне скучно. Мне кажется, мы никогда друг друга не слушали, так как толку было маловато. Единственное, что повысит твои умения и навыки — это самостоятельное изучение языка.

На университет даже не надейся. Благо во время этих презентаций можно и в телефоне порыться, и поделать задания из выбранного тобой кэмбриджского учебника;

2)С методикой преподавания английского языка ситуация повторилась. Был сильный преподаватель, от которого можно было только вешаться, так как требовала от нас очень много непонятных вещей, которые не были освещены другим преподавателем (без фамилий по логичным причинам). Но зато она требовала то, что реально нужно и полезно. С ней мы, кажется, начинали понимать, как правильно писать УУД и строить план урока, но она ушла в декрет. И вот мы снова в пучине просмотра презентаций и демонстрирования своих кривых уроков, которые никак не были раскритикованы. Я даже не знаю, какие знания я получила за все эти 5 лет, но когда пришла в школу в качестве учителя, поняла, насколько я мало знаю и понимаю, как по-настоящему работать с обучающимися;

3)У нас был второй иностранный язык, который для многих был новым, немецкий. И опять-таки преподаватель по фонетике объяснял все очень доходчиво, но он сменился, и вот дальше тушите свет. Следующие годы были тяжелые, ибо немецкий нам объяснялся так, будто мы его и так уже знаем. Каким-то макаром на 5 курсе у нас был учебник с уровнем C1, а мой несчастный сертификат из Гёте-института говорил, что у меня A1 официально. У всех остальных знания были не лучше, кроме 2 человек из 12 в группе. Каждая пара – цирк и кони: за диалоги спасибо гугл-переводчику, за выполнение заданий из учебника – его же ключам, про экзамены промолчу;

4)Сотрудничество с Китаем неплохая вещь, ведь появилась новая кафедра со зримым будущим. Даже предлагались поездки в Китай по программе обмена. И моя одногруппница, которая ни одной пары не пропустила, прошла курсы начального китайского, а также с почти красным дипломом без единой четверки, не смогла поехать по неизвестным причинам. Но зато, как я помню по слухам, поехали друзья сына декана. Кажется, там один мальчик был близок к отчислению, но не могу ничего утверждать. Также декан факультета очень часто ездит в отпуск, раза 2 в учебный год, что очень даже интересно.

Я бы тоже так хотела;

5)Выпускная квалификационная работа – это что-то с чем-то. То тебя заставляют что-то писать, бегать, анализировать, то твоя работа идеальна только потому, что она есть. Мы смотрели работы заочников, там вообще весь текст плыл от разного размера кегеля, а иногда даже виднелся серый фон скопированного текста с других сайтов. Но если говорить объективно, то моя работа – это уровень школы. Вот я сейчас смотрю и диву даюсь, как я вообще такое написала, о чем я думала, почему мне это разрешили вообще печатать и прошивать, ибо посредственность. Научности с гулькин нос, хотя тогда мне казалось, что я проделала колоссальную работу. Но меня никто и не учил, как делать правильно, или, может, никто и не знал, как делать правильно;

6)Туалеты на факультете уж можно уже починить, а то и так очередь из кучи девушек, да и работает всего одна кабинка из трех. Мыло и туалетная бумага тоже порой редкость: то густо, то пусто;

7)Факультет иностранных языков вообще живет под камнем. Весь университет порой что-то празднует, какие-то мероприятия организует, а мы ни сном, ни духом. Бывает какой-нибудь товарищ с истфака пригласит на конференцию, то ты и твой друг из группы и будете единственными со своего факультета на этом празднике жизни.

Александр Брусков12.11.2013 13:32

Брусков Александр. Я учился на отделении истории с 1982, по 1989 год (с перерывом на армию). Прекрасное было время. никогда не видел сразу, столько умных людей. Начиная с 1 курса — Альтшуллер Борис Давыдович — преподаватель истории КПСС, немного сталинист, и консерватор, но добрейший, мудрейший, и интереснейший человек. Всех и не перечислишь, даже и фамилии стали забываться — Малиновская, преподавала возрастную физиологию, имя — отчества не помню, но преподавание на высшем уровне. Соколов Андрей Борисович — ходячая энциклопедия. Ныне декан. Все лекции, даже по историографии наизусть, даже даты, годы изданий и издательства. Ныне он декан, а в далеком 1982 году ездил с нами копать картошку в Ляхово, Борисоглебского района. Казакова Нина Ивановна, много знала и умела привить интерес к предмету, и навыки практического применения в школе. 18 лет я проработал историком в сельской школе, ныне работаю в детском доме. Всех не перчислишь, — вот уже упомянутый Азов Андрей Вадимович, — спасибо Вам. Вы умница. А еще, бывший декан истфила, Василевский Альберт Исаакович, капитал Маркса цитировал, как крутой приключенческий роман. А до него деканом была Шиванова Людмила Ивановна, — ветеран войны, и преданный делу коммунист. Все они были достойными примерами для подражания. Кого не назвал, забыл, простите. Любил занятия Анкуддиновой Агнессы Михайловны, Бабуркина Сергея Александровича, Мизулиной Елены Борисовны — все они так или иначе люди известные. Спасибо всем за науку.  

Теперь работаю с детьми инвалидами. В прошлом году вели занятия логопеды. Анисимова Галина Ивановна и Жарова Валентина Александровна. Прекрасные специалисты новой формации. Учат собственным примером — МАСТЕР КЛАСС   —   КЛАСС

Анонимный отзыв18. 08.2013 13:46

Я проучилась в данном университете 1 год. Но я собираюсь забирать документы и поступать в другой вуз, а пока работать. От университета, и города, и общежития остались самые мерзкие впечатления. Мне не интересна оказалась специальность, по которой я обучалась, но это уже моя проблема. Преподают в вузе строго, но в тоже время говорят часто о честности. Но о какой честности может идти речь, когда сейчас практически везде идет ложь, обман с целью личной наживы денежными средствами, а в вузе все представлено слишком идеально, меня это напрягает, советская костность как была, так и осталась во многих преподавателях, ну что ж, возможно и не это главная причина моего ухода. Не устраивает излишняя патриотичность и любовь к вузу, в этом отношении верно привирают, это не так. Еще идет  мощная градация при тербованиях, у одних требования гигансткие, а у других из нет как таковых. Студенты в общежитии в большинстве своем сидят аки мышь на крупе, и никуда не выходят из комнат: «я боюсь идти туда-то. » А у иных просто чрезвычайно детство играет в «энном» месте. Люди в общаге крайне любят еду, это дикость. Культ еды. Надолго отбила интерес ко всякой учебе пребывание в данном вузе. Не хотела никого обижать, это мое мнение. Спасибо.

Анонимный отзыв23.06.2013 21:42

В 2011 году закончила факультет иностранных языков. Хочу сказать огромное спасиибо всем нашим преподавателям, особенно Г.Г. Банниковой, И.А. Воронцовой, Т.И. Касаткиной, О. В. Якушенко и В.В. Казаковой. Вы дали нам самые железобетонные знания. Я вас очень люблю! Очень пригодились знания языков в жизни! Студенческие годы вспоминаю с теплотой… У нас был дружный курс, особенно переводческое отделение. Скучаю по тем дням.

Анастасия Фролова08.06.2013 10:22

    Поступала сюда в 2006 году, подавала документы сразу на три факультета и на все три проходила, но выбрала физ-мат.

  Сейчас в ЯГПУ 10 факультетов: исторический, физико-математический, естественно-географический, иностранных языков, физической культуры, педагогический, русской филологии и культуры, дефектологии, социального управления, дополнительного социального образования.     Я достаточно легко поступила в университет на факультет русской филологии и культуры (специальность культурология). Учиться было очень интересно! Культурология вообще такая специальность… универсальная. Преподавали нам весь блок гуманитарных дисциплин, и преподавали великолепно и от души! До сих пор не могу без восторга вспоминать Андрея Вадимовича Азова! Поистине, это великий ученый. Такой классический профессор.   За время обучения я узнала очень много нового, мое мировоззрение сильно изменилось. Огромное спасибо за это нашим прекрасным педагогам.   Студенческая жизнь в вузе развита. Есть пансионат, профсоюз. Здесь стоит добавить, что в столовых отлично готовят.   Достаточно давно был скандал с кафедрой физического воспитания — там можно было купить зачет. Однако, если честно, зачеты у них покупали не физкультурники, а студенты других факультетов. В целом, преподаватели справедливы, профессиональны.    В университете выпускается свой научный журнал «Ярославский педагогический вестник», прекрасно налажена подготовка своих научных кадров. Есть прекрасная фундаментальная библиотека.

Павел Емельянов15.05.2013 11:52

   ЯГПУ – один из самых престижных педагогических вузов России, и занимает это место абсолютно заслуженно. Прекрасно организованный учебный процесс дополняется внеурочной работой со студентами. Высокий профессионализм преподавательского состава сочетается с теплым, человеческим отношением. ЯГПУ объективно второй по престижности ВУЗ в Ярославле, но недобора в желающих обучатся нет, и каждый год в коридорах приемной комиссии не протолкнуться. Поступить нелегко, но у тех кто действительно поставил себе цель стать педагогом больших проблем не возникает. В группах обучается по 20-30 человек, и с первых дней складываются теплые дружеские отношения, чему способствует обстановка в ВУЗе, отношение администрации, которая с удовольствием поддерживает инициативу студентов. В ЯГПУ организована своя команда КВН, ежегодно проходят различные мероприятия, где каждый студент, будь то “зеленый” первокурсник, или же «убеленный сединой» выпускник, проявить себя с налучшей стороны. О покупке зачетов или экзаменов в этих стенах речи не идет, так как у тех, кто действительно хочет учиться, подобных проблем не возникает, остальные же надолго здесь не задерживаются.

Я закончил вуз в 2012 году. Учеба была непростая, но особых проблем все же не было. Залог успешной сдачи зачетов- посещаемость и наличие всех лекций, на экзаменах можно расчитывать на тройку, если имеешь минимальный запас знаний по предмету и с посещаемостью нет проблем. Сложнее с курсовыми, практикой и дипломом, но тут- студенты старших курсов в помощь. 

Анонимный отзыв11.05.2013 21:38

Здравствуйте! Я закончила ЯГПУ в 2007 году по специальности учитель биологии с дополнительной специальностью химия. Хотела бы сказать огромное спасибо всем преподавателям! Они дали нам выпускникам не только крепкие теоретические знания, но и научили нас, как стать успешными в выбранной профессии. Большое время мы уделяли тому, как стать настоящими учителями, ходили на мастер-классы педагогов, посещали психологические тренинги. Наши преподаватели даже организовывали нам поездки в школы города, чтобы показать работу учителей высшей категории. О времени, проведенном в вузе, я вспоминаю всегда с радостью. Ведь помимо учебы, мы постоянно ездили на разные слеты, ходили в «образовательные» походы. Конечно, специфика нашего вуза такова, что молодых людей у нас было очень мало (1-2 мальчика на группу из 20 человек), поэтому со всей тяжелой работой в «полевых условиях» нам помогали справляться наши преподаватели. Очень запомнились полевые практики по ботанике, зоологии, сельскому хозяйству. Даже спустя несколько лет, те знания, которые мы получили в вузе, не растерялись и постоянно требуются во время работы. Наверное, это помочу, что знания будущим учителям дают заслуженные профессора и доктора наук.

Усовершенствованный препарат аторвастатина кальция в килограммовой массе

• Список журналов
• Химический центр J
• т. 9; 2015
• PMC4333361

Chem Cent J. 2015; 9: 7.

Опубликовано онлайн 2015 г. 13 февраля. DOI: 10.1186/S13065-015-0082-7

, ^{, , , и}

.

При соблюдении описанных в литературе протоколов превращение промежуточного соединения усовершенствованного кеталового эфира (доступного в килограммовых количествах в результате опубликованного синтеза Паала-Кнорра) в лекарство, снижающее уровень холестерина, аторвастатин кальций, затруднено из-за нескольких технологических проблем, особенно на заключительном этапе, когда геми -получена кальциевая соль.

Результаты

Мы разработали высокопроизводительный синтез кальциевой соли аторвастатина в масштабе 7 кг, обеспечивающий чистоту продукта >99,5 % за счет внесения следующих ключевых усовершенствований: i. выделение чистого продукта стадии снятия защиты с кеталя в виде кристаллического твердого вещества, и ii. с использованием удобной процедуры экстракции этилацетатом для выделения чистого кальция аторвастатина на стадии гидролиза сложного эфира и противоионного обмена.

Заключение

Удобное и простое в эксплуатации преобразование усовершенствованного промежуточного соединения аторвастатина в клинически используемую форму полукальциевой соли препарата, которое превосходит методы, описанные в литературе, теперь доступно для облегчения производства аторвастатина кальция на промышленный масштаб.

Графический реферат

Открыть в отдельном окне

Поэтапный гидролиз групп кеталя и трет-бутилового эфира и модифицированный протокол обработки позволяют получить более удобный препарат аторвастатина кальция класса API.

Электронный дополнительный материал

Электронная версия этой статьи (doi:10.1186/s13065-015-0082-7) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Аторвастатин, снятие защиты с кеталя, гидролиз сложного эфира, полукальциевая соль, растворимость в этилацетате

Аторвастатин кальций 1 — это известное лекарственное средство, первоначально продаваемое компанией Pfizer под торговым названием Lipitor (рисунок ) [1]. Аторвастатин ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу и блокирует выработку холестерина в организме, что помогает контролировать уровень холестерина у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний [2]. После истечения срока действия патента Липитора в 2011 г. [3] препарат может производиться генерически. Это требует разработки эффективных непатентованных производственных процессов, которые были бы доступны широкому кругу потенциальных производителей и позволили бы производить этот важный препарат в промышленных многокилограммовых масштабах. Важность аторвастатина для системы здравоохранения подчеркивается, например, тем, что препарат внесен в «Перечень ЖНВЛП» в Российской Федерации [4]. В рамках финансируемой государством инициативы по содействию местному производству активных фармацевтических ингредиентов для дженериков мы приступили к развитию промышленного производства аторвастатина кальция. В этом сообщении мы раскрываем наши результаты по улучшенному синтезу этого препарата, что позволяет производить его в несколько килограммов.

Открыть в отдельном окне

Структура аторвастатина кальция.

Существует несколько известных путей получения аторвастатина, которые включают построение пиррольного кольца путем [3 + 2] циклоприсоединения [5], конденсации Паала-Кнорра [5,6] или синтеза пиррола Ганча [7]. Наиболее известный синтез, опубликованный более 20 лет назад Брауэром и др., включает конденсацию разработанного 1,4-дикетона 2 (в качестве предшественника пиррола) с полностью защищенной боковой цепью амина 9.0050 3 (Схема ) [8].

Открыть в отдельном окне

Получение улучшенного предшественника аторвастатина 4 с помощью конденсации Паала-Кнорра.

Этот сильно сходящийся маршрут обладает рядом привлекательных особенностей: i. высокие химические выходы (на ключевой стадии образования пиррола, а также на пути к синтонам 2 и 3 ), ii. только один шаг (к 3 ) требует существенного охлаждения, iii. синтез можно масштабировать, чтобы получить многокилограммовые количества 4 , iv. нет необходимости выполнять утомительную и дорогостоящую хроматографическую очистку ни на одной из стадий к 4 . Все эти особенности побудили нас выбрать маршрут Brower et al. в качестве основы для нашего килограммового синтеза аторвастатина кальция. Однако превращение промежуточного продукта 4 , поддающегося обработке этим путем, в конечный целевой материал вызвало несколько проблем при применении опубликованных методов. Превращение защищенной кеталь-сложноэфирной боковой цепи в необходимую полностью лишенную защиты форму гемикальциевой соли включает удаление кетальзащитной группы при кислотной обработке, гидролиз эфира и противоионный обмен (схема). Здесь мы описываем значительно улучшенный метод преобразования передовых промежуточных 4 в аторвастатин кальций в многокилограммовом масштабе.

Открыть в отдельном окне

Общий путь для разработки 4 в аторвастатин гемикальций.

Наличие двух кислотолабильных защитных групп в 4 ( гем -диметилкеталь для диола и трет- -бутиловый эфир для карбоновой кислоты) предполагает, что эти две функциональные группы могут быть удалены за одну стадию. с обработкой водным раствором HCl, как сообщалось ранее [9-11]. Однако в наших руках все попытки добиться одновременного удаления двух защитных групп привели к образованию ряда нежелательных и трудно отделяемых примесей. Это соответствовало наблюдениям, раскрытым в индийском патенте [12], где анализ ВЭЖХ, как сообщается, выявил присутствие по крайней мере пяти основных примесей, соотношение которых зависело от условий реакции. Teva Pharmaceuticals сообщила [13], что основная масса примесей (например, лактон аторвастатина [7]) возникает на первом этапе, т. е. при удалении кетальной защитной группы ( 4  →  5 ). Поэтому было предложено [14,15], что диол 5 очищают и получают в кристаллической форме (в отличие от масляной формы, полученной Teva [13]), перед гидролизом сложного эфира и образованием полукальциевой соли.

Однако, когда мы попытались следовать опубликованному протоколу в метаноле [12,13], качество полученного продукта 5 оказалось ниже наших ожиданий. Хотя его спектр ЯМР ¹ H (см. Дополнительный файл 1) можно было считать адекватным, 2-3 примеси, четко определяемые с помощью ТСХ, вызывали беспокойство. Однако при той же декетализации 4 с водным раствором хлористоводородной кислоты в изопропиловом спирте при температуре 60°C получали 96%-ный выход >99% чистого диола 5 при простом охлаждении и фильтрации. Использование изопропилового спирта, на наш взгляд, обеспечило явное преимущество нашего протокола. Это дало тонкое, легко фильтруемое твердое вещество, в то время как, когда мы попробовали ту же реакцию в водном ацетонитриле [14,15], это привело к густому и гораздо более сложному для фильтрации осадку 5 .

Достигнув чистой и высокопродуктивной конверсии 4 в 5 , мы приступили к изучению превращения последнего в аторвастатин кальций ( 1 ). К сожалению, доступная литература, описывающая этот шаг, была несколько загадочной в отношении деталей. Однако было ясно, что получение 1 может быть достигнуто либо сильнощелочным раствором гидроксида натрия (в этом случае потребуется последующий обмен противоионами натрия и кальция на отдельной стадии), либо непосредственно, с помощью гидроксида кальция. Последний вариант нам показался менее удобным из-за низкой растворимости Ca(OH) ₂ в воде или органических растворителях, что неизбежно приводило к образованию двухфазной реакционной системы, увеличению времени реакции и снижению конверсии. Поэтому мы выбрали двухэтапный вариант оптимизации процесса преобразования 4 в 5 .

Мы обнаружили, что использование большого избытка гидроксида натрия при гидролизе наносит ущерб стадии замены противоиона, где это приводит к образованию и осаждению Ca(OH) ₂ . Небольшой избыток NaOH по-прежнему требовался для обеспечения использования достаточного количества этого гигроскопичного реагента. Нашли 1,10-1,15 экв. NaOH должно быть достаточно для достижения полной конверсии 4 → 5 при 40°C в водном метаноле. Одним из вариантов, который мы рассматривали, была тщательная нейтрализация кислотой для нейтрализации избытка NaOH. После некоторых экспериментов мы обнаружили, что этилацетат, добавленный непосредственно к водной реакционной смеси щелочного гидролиза (в трех повторах), не только эффективно гасит избыток гидроксида натрия (судя по заметному падению pH, рисунок ), но также позволяет эффективно экстрагировать непрореагировавшие 4 и другие органические примеси, возможно присутствующие в сырой реакционной смеси, оставляя после себя водный раствор натриевой соли аторвастатина.

Открыть в отдельном окне

pH раствора аторвастатина натрия 90–50 до и после повторной экстракции этилацетатом.

Кроме того, мы также обнаружили, что этилацетат полезен для выделения целевого соединения ( 1 ) из реакционной смеси после гидролиза и катионного обмена. Интересно, 1 обладает высокой растворимостью в органических растворителях и очень мало растворим в воде [13]. Следовательно, после добавления ацетата кальция к раствору 1 , полученному, как описано выше, образуется целевая полукальциевая соль. Последний можно эффективно экстрагировать из водного раствора опять же этилацетатом. Чистота 1 , полученного после выпаривания этилацетатных экстрактов, составила более 95% и была дополнительно улучшена (до 99,9%) путем кристаллизации продукта из горячего этанола. Выход 1 за два шага превысил 78%.

Таким образом, мы разработали высокоэффективный метод превращения усовершенствованного ключевого промежуточного соединения 4 в аторвастатин кальция. Его ключевой особенностью является использование этилацетата на стадии гидролиза эфира – получения соли кальция, где растворитель играет три разные роли: i. гашение избытка NaOH, ii. удаление непрореагировавшего исходного материала ( 4 ) и других потенциальных органических примесей из реакционной смеси, и iii. извлечение целевого соединения 1 (в виде полукальциевой соли) из водного раствора. Растворители, используемые в этих операциях (метанол, этанол и этилацетат), гораздо более экологически безопасны по сравнению с дихлорметаном, который ранее был предложен [9] для осаждения 1 .

трет- Бутил-(3 R , 5 R )-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)пиррол-1-ил] -3,5-дигидроксигептаноат (5)

В эмалированный реактор объемом 100 л изопропиловый спирт (70 л), вода (17,5 л), 9Последовательно загружали 0050 4 (7,0 кг, 11,38 моль) и 36% (d = 1,18 г/см3) соляную кислоту (0,8 л, 9,3 моль). Полученную суспензию нагревали при интенсивном перемешивании до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. Раствор охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество удаляли центрифугированием и промывали водой (10 л). Полученное твердое вещество сушили при 50°C (0,3 бар) в течение 18 часов с получением 6,3 кг (96%) 5 .

Полукальциевая соль аторвастатина (1)

Метанол (50 л), вода (13 л) и гидроксид натрия (0,47 кг, 11,78 моль) в реакционном сосуде на 100 л. К этому раствору 5 (6,3 кг, 10,25 моль) добавляли при интенсивном перемешивании. Температуру реакции повышали и поддерживали на уровне 40°C в течение 30 мин. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ, используя в качестве элюента 50% этилацетат в гексанах. По завершении реакции метанол отгоняли из реакционного сосуда при пониженном давлении (собирали около 40 л дистиллята). К остатку добавляли воду (30 л) и этилацетат (15 л) и полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин. Слой этилацетата отделяли и дважды повторяли процедуру экстракции. К полученному водному раствору добавляли этилацетат (30 л), а затем моногидрат ацетата кальция (1,08 кг, 6,15 моль) добавляли к перемешиваемой двухфазной смеси одной порцией. После перемешивания в течение 40 минут слои разделяли и отбрасывали нижний слой. Органический слой дважды промывали водно-метанольной смесью (95:5 об./об.) и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 96% об./об. этиловый спирт (42 л) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, пока наблюдалось осаждение. Полученную суспензию охлаждали до 20°C в течение 3 часов и центрифугировали. Продукт отделяли, промывали 96% об./об. этанолом (6 л), сушили при 40°C (0,2 бар) в течение 12 часов с получением 4,66 кг (выход 78,7%) гемикальциевой соли аторвастатина чистотой 99,9%.

‘Спектральные ( ¹ H и ¹³ C) данные ЯМР-характеристик, копии соответствующих спектров для соединений 4, 5 и 1, а также отчет о контроле качества (QC) репрезентативной партии аторвастатина кальция может можно найти в Интернете в качестве дополнительного материала к настоящей статье».

Исследование выполнено при поддержке Постановления Правительства РФ от 9 апреля 2010 г. № 218 (договор № 02.G25.31.0019, код 2012-218-03-258) по проекту «Создание производства импортозамещающих активных фармацевтических субстанций на основе по инновационным технологиям, ферментативному синтезу и биокатализу», проводимого ЗАО «Р-Фарм» и Ярославским государственным педагогическим университетом им. Ушинского.

Доп. файл

Доп. файл 1: ^{(392K, pdf)}

9Спектры ЯМР 00500 соединений 4, 5 и 1, полученные в настоящей работе.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

МК принимал участие в координации исследования и подготовке рукописи. YN разработала общий дизайн исследования и протестировала литературные протоколы. МБ и А.С. отвечали за разработку экспериментального протокола и реализацию синтеза в килограммовом масштабе. MD координировал исследование. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Юрий В Новожилов, Электронная почта: ur.lvalsomrahp@volihzovon.vu.

Михаил В Дорогов, Email: ur.lvalsomrahp@vogorod.

Мария В Блюмина, электронная почта: ur.lvalsomrahp@animuylb.vm.

Алексей В Смирнов, Email: ur.lvalsomrahp@vonrims.

Михаил Красавин, Email: moc.liamtoh@nivasarkm.

1. Рот БД. Открытие и разработка аторвастатина, мощного нового гиполипидемического средства. Прог Мед Хим. 2002; 40:1–22. doi: 10.1016/S0079-6468(08)70080-8. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

2. Фермер Ю.А. Агрессивная липидотерапия в эпоху статинов. Prog Cardiovasc Dis. 1998; 41:71–94. doi: 10.1016/S0033-0620(98)80006-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Ledford H. Blockbuster отказывается от наркотиков. Природа. 2011; 480:16–17. doi: 10.1038/480016a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Перечень ЖНВЛП, 2012 г. — Российская Федерация, 2012 г. ; 136 страниц; http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19766ru/s19766ru.pdf.

5. Roth BD, Blankley CJ, Chucholowski AW, Ferguson E, Hoefle ML, Ortwine DF, et al. Ингибиторы биосинтеза холестерина. 3. Тетрагидро-4-гидрокси-6-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-2Н-пиран 2-он ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. 2. Эффекты введения заместителей в положения 3 и 4 пиррольного ядра. J Med Chem. 1991;34:357–66. doi: 10.1021/jm00105a056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Roth BD. Открытие и разработка аторвастатина, мощного нового гиполипидемического средства. Прог Мед Хим. 2002; 40:1–22. doi: 10.1016/S0079-6468(08)70080-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Estévez V, Villacampa M, Menéndez JC. Краткий синтез лактона аторвастатина в условиях высокоскоростного вибрационного измельчения. Оргхимический фронт. 2014; 1: 458–63. doi: 10.1039/c4qo00052h. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]

8. Брауэр П.Л., Батлер Д.Э., Диринг С.Ф., Ле Т.В., Миллар А., Наннинга Т.Н. и др. Синтез (4R-цис)-1,1-диметилэтил-6-цианометил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ацетата, ключевого промежуточного продукта для получения CI-981, сильнодействующего тканевого селективный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Тетраэдр Летт. 1992; 33: 2279–82. doi: 10.1016/S0040-4039(00)74189-X. [CrossRef] [Google Scholar]

9. Сури С., Зарин Г.С. Способ синтеза соединений статина с крупным размером частиц. Международная заявка РСТ WO2006048893А2. Хим. реферат. 2006; 144:456528. [Google Scholar]

10. Антончич Л., Сорсак Г., Копар А. Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина. Международная заявка РСТ WO2004089895A1. Хим. реферат. 2004; 141:878372. [Google Scholar]

11. Аронхим Дж., Лидор-Хадас Р., Ниддам-Хильдесхайм В., Визель С., Лифшиц-Лирон Р., Пинчасов М. Новые кристаллические формы гемикальция аторвастатина. Заявка на патент США US20070265456A1. Хим. реферат. 2007; 147:1308606. [Google Scholar]

12. Агарвал В.К., Вакил М.Х., Пандита К., Рамакришна Н.В.С., Патель П.