Замены нртк: Страница не найдена | «Нижегородский радиотехнический колледж»

Содержание

Взгляды военных специалистов США на боевое применение наземных робототехнических комплексов (2018) - НИОКР - Армия (Сухопутные войска) - Top secret

Полковник В. Александров,
доктор военных наук;
майор Р. Ветлугин,
кандидат технических наук;
капитан А. Макаренко

Понятие "наземные робототехнические комплексы" (НРТК), определяющее весь спектр технических устройств с дистанционным или автоматическим управлением, используемых в качестве средств вооруженной борьбы, все более плотно входит в военный лексикон.

Создание к 2025 году перспективных НРТК с элементами искусственного интеллекта призвано расширить возможности войсковых формирований по ведению бесконтактных боевых действий. Ожидается, что после 2035 года применение роботов (дистанционно управляемых машин - ДУМ) может приобрести уже массовый характер.

Способные участвовать в боевых действиях без усталости и отдыха, четко и беспрекословно выполнять команды, такие комплексы и машины в будущем могут стать серьезным инструментом в решении не только обеспечивающих, но и боевых задач.

Распределение и уровень потерь при отсутствии (1) и наличии (2,3) в составе транспортной колонны наземных робототехнических комплексов  деятельности специалистов в определенных областях научных знаний

Американские военные специалисты отмечают, что начатые еще в середине 50-х годов прошлого столетия работы в этой области имели целью формирование теоретической основы создания и применения робототехнических комплексов. Относительно низкую их результативность связывают прежде всего с недостаточным финансированием проектов, отсутствием четкой направленности практической деятельности ввиду отсутствия необходимой законодательной и концептуальной основы, а также разобщенностью и чрезмерной закрытостью.

В ходе исследований, проведенных в начале 2000-х годов специалистами корпорации РЭНД (RAND -Research and Development), было подтверждено то, что наземные робототехнические комплексы обладают значительными потенциальными возможностями для сохранения способности к действиям в условиях повышенного радиоактивного фона, химического и биологического заражения местности, интенсивного радиоэлектронного излучения.

Результаты командно-штабных тренировок с применением компьютерного моделирования встречного боя подразделений "синих", оснащенных НРТК, против "красных" (без робототехнических комплексов) показывают значительное повышение возможностей (до 20 %) первых при одновременном сокращении их потерь в живой силе и военной технике.

Использование НРТК в составе транспортной колонны при транспортировке грузов в условиях городской застройки позволяет достичь следующих преимуществ. Первое - снизить процент потерь среди сил и средств, действующих в разведывательном дозоре, и транспортных средств основной колонны, стоимость которых значительно выше, чем у НРТК. Именно этим достигается положительный экономический эффект. Второе преимущество заключается в возможности размещения на таких комплексах оружия летального и нелетального воздействия, в результате чего более чем на 35 % возрастает эффективность поражения противника.

В современных условиях, когда военное и политическое руководство США поставило во главу угла всей политики принцип всеобщего доминирования в мире в военной и военно-технической сфере, оно уделяет пристальное внимание вопросам создания роботов именно такого класса и предназначения, которые наиболее востребованы войсками.

Американские специалисты выражают свою глубокую уверенность в том, что значительное финансирование, максимально полное использование накопленного научного задела, а также применение современных конструкционных материалов, радиоэлектронной элементной базы в совокупности с совершенными технологиями производства позволят в сжатые сроки перейти к серийному производству многих НРТК, в том числе предназначенных для выполнения боевых задач.

Подтверждением тому служит резкое увеличение ассигнований на проведение НИОКР в области робототехники и дальнейшее приобретение данных комплексов. В 2015 году на эти цели было израсходовано около 150 млн долларов, а в период с 2016-го по 2020-й количество затраченных средств, возможно, достигнет 18 млрд.

В обозримой перспективе функциями НРТК при решении боевых задач будут поражение личного состава, военной техники и объектов противника, защита личного состава своих войск.

С учетом особенностей применения этих комплексов к ним предъявляются следующие основные требования:
- Универсальность и многофункциональность базовых шасси (платформ) с опциональной возможностью дистанционного управления (ДУ) и/или автономного применения.
- Технический уровень изделий комплекса должен обеспечивать полную интеграцию робототехнических комплексов в систему вооружения. Каждый роботизированный образец с учетом его места в боевых порядках и конкретного назначения по уровню своей применимости, подвижности, автономности, живучести и других характеристик должен быть готов к совместному использованию в составе подразделений с существующими и новыми образцами ВВТ и не ограничивать при этом их боеготовность, боевые и маршевые возможности.
- Способность к функционированию в едином информационно-коммуникационном пространстве независимо от способа выполнения боевой задачи и состава группы.

Комплексы должны обладать значительным модернизационным потенциалом навесного и бортового оборудования, а также должны сохранять работоспособность в условиях воздействия всевозможных внешних факторов и гарантированно выполнять поставленную задачу.

Потребность в средствах, различных по массогабаритным характеристикам и степени вооруженности, в универсальных системах управления НРТК определяет основные направления НИОКР в данной области - создание дистанционно управляемых комплексов с модулем вооружения и НРТК с возможностью автономного функционирования.

Наиболее интенсивные работы ведутся по первому направлению. Продолжаются НИОКР по созданию образцов НРТК с возможностью установки на них модулей вооружения с ДУ и с крупнокалиберным пулеметным вооружением, противотанковых ракетных комплексов малой и средней дальности.

Наземные робототехнические комплексы с высоким уровнем "интеллекта", способные выполнять задачи как самостоятельно, так и в составе разнородных групп, рассматриваются американскими военными специалистами в качестве нового поколения такой техники. Они по своим возможностям будут вплотную приближаться к интеллектуальным способностям человека, а по некоторым параметрам даже превзойдут их.

Анализ содержания планов научных исследований сухопутных войск США показал, что в состав групп машин с ДУ смогут входить образцы новых поколений "высокоинтеллектуальных" роботов (роботов-руководителей) и более дешевых РТК низшего уровня.

Боевые НРТК могут применяться в ряде подгрупп, а именно: захвата - роботы-огнеметчики; огневой поддержки - роботы-снайперы и пулеметчики; разграждения -роботы-саперы; боевого обеспечения - роботы-снабженцы. Также ДУМ могут использоваться в качестве наблюдателей и разведчиков. При этом во всех перечисленных подгруппах они способны действовать впереди на определенном удалении от своего подразделения, прикрывая личный состав.

Кроме того, роботы планируется включать в состав подразделений, обороняющих отдельные здания, долговременные огневые сооружения, господствующие высоты, горные перевалы, важные узлы дорог, переправы через водные преграды и т. д. Простые "роботы-бойцы" могут вести бои с пехотой и танками противника, а также с подобными себе роботами. Они будут способны захватывать территорию и оставаться на ней неопределенно долгое время. Превосходя людей по стойкости в любых погодных условиях и не требуя сна, роботы смогут вести продолжительные боевые действия.

Сейчас также активно ведутся НИКОР в области создания антропоморфных робототехнических комплексов (АРТК), потребность в которых будет нарастать пропорционально улучшению их тактико-технических характеристик и росту уверенности личного состава подразделений в высоком уровне интеллектуальных и физических способностей таких средств.

РТК с автоматическим управлением планируется использовать в качестве робота-помощника, который будет сопровождать военнослужащего подобно служебной собаке. Предполагается, что управление им будет осуществляться голосом и/или жестами. При этом в память аппаратуры должны быть заложены физиологические особенности человека, управляющего роботом, что необходимо для исключения несанкционированного влияния на работу данного средства другими людьми.

К 2030 году ожидается повышение возможности роботизированных устройств за счет использования в их конструкции датчиков, которые позволят им практически без снижения скорости движения выделять, классифицировать человека и животное (например, служебную собаку) среди движущихся объектов, сравнимых с ними по размерам, тепловым параметрам и другим характеристикам.

Групповое применение автоматических РТК будет подразумевать наличие робота-руководителя, который станет посредником между военнослужащим-оператором и группой разного рода специализированных боевых роботов.

Исследования в области повышения защиты личного состава за счет использования НРТК ведутся в научно-исследовательской лаборатории командования испытаний и оценки вооружения и военной техники сухопутных войск США. С помощью данных комплексов намечается решать задачи оповещения личного состава об опасности, реагирования на внезапное нападение (обстрел снайпером, взрыв гранаты, инженерного боеприпаса или самодельного взрывного устройства). Ожидается, что после 2040 года подобные роботы будут вводиться в состав общевойсковых подразделений.

Таким образом, создаваемые в США боевые роботы - это качественно новый тип систем вооружения, поступление которых в войска является делом времени. Они дают возможность перейти к ведению других (по ряду признаков и содержанию) боевых действий. Роботы не отменяют существующее оружие, они призваны дополнить арсенал средств, используемых в ходе боевых операций, при нанесении ударов по пунктам управления, тыловым объектам и коммуникациям противника.

Зарубежное военное обозрение. 2018, №6 С. 39-43

Смотрите также

«Роскосмос» запланировал строительство новых антенных комплексов - Новости спутников и космических технологий - Gomel-Sat.bz

От душман

На онлайн‑платформе НТВ‑ПЛЮС началось вещание 11 новых телеканалов. Пользователи сервиса НТВ‑ПЛЮС ТВ, подписчики тематических онлайн‑пакетов, теперь могут смотреть следующие каналы:

в пакете «Суперспорт» — Fightbox HD и Fast'n'Funbox HD; в пакете «Кино» — Filmbox Arthouse HD; в пакете Познавательный — «Глазами Туриста HD», «Тайны Галактики», «Мир Увлечений», «Театр HD», «Ваш Успех», «Мужской» и «ЕГЭ»; в пакете «Ночной» — Erox HD. Телеканалы доступны на сайте ntvplus.tv и мобильном приложении НТВ‑ПЛЮС ТВ для iOS и Android, а также в приложениях для Apple TV и Android TV.
Подробнее о каналах:
Fightbox HD — телеканал, посвященный боевым искусствам -  боксу, рестлингу, кикбоксингу, сумо, карате и т.д. Канал адресован тем, кого интересует боевая практика, традиции и современная тактика ведения поединков, деятельность школ боевых искусств. В программах канала -  бои с участием ведущих мастеров из Японии, США, Европы. Биографии звезд ринга, путь к славе. Информационные выпуски о событиях в мире боевых искусств, актуальные интервью.
Fast'n'Funbox HD — телеканал об экстремальном спорте. Автогонки, сноубординг, скейтбординг, мотокросс, яхтинг и другие виды спорта.  Документальные фильмы об известных спортсменах и тренерах, актуальные события в мире экстрима.
Filmbox Arthouse HD — киноканал для любителей авторского, фестивального кинематографа, который принято определять, как «кино не для всех». Искушенной публике адресованы ленты, которые можно увидеть только на этом канале — китайские, португальские, румынские, датские, индонезийские. В сетке вещания отведено место и киноклассикам: Луису Бунюэлю, Федерико Феллини, Альфреду Хичкоку, Лукино Висконти, Ингмару Бергману, Сергею Эйзенштейну и другим великим режиссерам.
«Глазами Туриста HD» — телеканал, сформированный из материалов о путешествиях, снятых самими зрителями.   Это дорожные истории, рассказанные туристами из разных стран с помощью камеры и собственной фантазии. Автором может стать каждый, кто любит путешествовать, умеет обращаться с техникой и рад поделиться своими впечатлениями с заинтересованной аудиторией.
«Тайны Галактики» - познавательный телеканал, посвященный космосу, истории развития воздухоплавания и астронавтики, исследованиям земной атмосферы и космического пространства. В сетке вещания канала -  передачи о загадках Вселенной и НЛО, путешествиях во времени и фантастических полетах на другие планеты.
«Мир Увлечений» — познавательно‑развлекательный телеканал с сурдопереводом. Ландшафтный дизайн, рыбалка, охота, мир моторов, образ жизни, путешествия, флористика, братья наши меньшие, и многое другое — в проектах телеканала. Он вовлекает людей с ограниченными возможностями в атмосферу приключений и хобби. Язык жестов помогает  слабослышащим телезрителям найти увлечение по душе.
«Театр HD» — телеканал для поклонников театрального искусства. Драматургия и поэзия, встречи с актерами и режиссерами, мастер‑классы, острые дискуссии, громкие премьеры, документальные фильмы об истории отечественного и зарубежного театра, музыка. И каждый день -  записи популярных спектаклей.
«Ваш Успех» — телеканал — помощник, коллега, консультант для тех, кто занимается бизнесом или планирует организовать свое дело.  Герои программ — топ‑менеджеры крупных компаний, индивидуальные предприниматели,  специалисты разных направлений, которые на практике доказали, что знают,  как сделать свой проект эффективным. В сетке вещания канала – бизнес‑тренинги, уроки английского, ток‑шоу.
«Мужской» — телеканал, который предлагает широкий спектр развлекательных, познавательных,  спортивных программ, адресованных мужской аудитории. В сетке вещания наряду с охотой, рыбалкой, оружием, автомобилями, единоборствами есть и программы о строительстве, кулинарии, физкультуре и здоровом образе жизни.
«ЕГЭ» — образовательный телеканал, посвященный Единому Государственному Экзамену. Здесь можно найти информацию о методиках, регламенте, расписании, правилах и процедурах, а также об изменениях и нововведениях в ЕГЭ. Задача канала — обеспечить доступ к качественным учебным видеокурсам по русскому языку, литературе, истории, обществознанию, географии, биологии, математике, физике, химии для всех школьников и работников системы образования в РФ и стран СНГ. В эфире также программы по профориентации, передачи о жизни школы, кино.
Erox HD — телеканал для взрослых, на котором можно найти эротические фильмы производства известных европейских и американских студий.
* Телеканалы из пакета «Ночной» доступны только на сайте ntvplus.tv.

ЗАДАЧИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ ПО ВЫСШЕЙ МАТЕМАТИКЕ. Учебно-методическое пособие (часть I)

1 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-ЗАПАДНАЯ АКАДЕМИЯ ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ» ФИЛИАЛ СЕВЕРО-ЗАПАДНОЙ АКАДЕМИИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ В Г ВОЛОГДЕ КАФЕДРА ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ C Э Погожев ЗАДАЧИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ ПО ВЫСШЕЙ МАТЕМАТИКЕ Учебно-методическое пособие (часть I) Вологда

2 ББК? П? Рекомендовано к изданию редакционно-издательским советом СЗАГС Печатается по решению Cовета филиала СЗАГС в г Вологде Рецензенты: доцент кафедры математического анализа Вологодского государственного педагогического университета, к т н А Р Кашенков, доцент кафедры экономики и финансов филиала СЗАГС в г Вологде, к ф-м н Т В Васильева П? Погожев, С Э Задачи для практических занятий по высшей математике : учебно-методическое пособие для студентов заочной формы обучения специальностей 85 «Финансы и кредит», 85 «Государственное и муниципальное управление», 855 «Управление персоналом» / С Э Погожев Вологда : Легия,?с ISBN? Материал пособия охватывает следующие вопросы программы курса высшей математики: предел функции одной переменной производная функции одной переменной частные производные функции многих переменных понятие градиента исследование функций одной переменной и построение графиков неопределенный интеграл определенный интеграл и геометрические приложения определенного интеграла понятие несобственного интеграла числовые ряды дифференциальные уравнения Учебно-методическое пособие является руководством к решению задач по основам высшей математики, содержащим краткие теоретические сведения, примеры типовых задач с подробными решениями, задачи для самостоятельного решения и варианты заданий для контрольных работ Пособие предназначено для студентов экономических и организационно-управленческих специальностей дневной и заочной форм обучения ББК? Филиал СЗАГС в г Вологде, г Погожев С Э, г

3 ВВЕДЕНИЕ В начале обучения студенты экономических и организационно управленческих специальностей изучают курс высшей математики, который служит фундаментальной базой экономического и управленческого образования Поэтому преподавание математических дисциплин для указанных специальностей имеет следующие цели: ознакомить студентов с основами математического аппарата, необходимого для решения теоретических и практических экономических и управленческих задач привить умение самостоятельно изучать учебную литературу по математике и ее приложениям развить логическое мышление и повысить общий уровень математической культуры выработать навыки математического исследования прикладных вопросов и умение перевести экономическую и управленческую задачу на язык математики Кроме того, изучение курса математики имеет важное значение и для последующей практической работы экономиста и управленца, а также является необходимым для успешного изучения естественнонаучных, общепрофессиональных и специальных дисциплин Настоящее учебно-методическое пособие предназначено для студентов очной и заочной форм обучения Оно содержит более задач по основным вопросам математического анализа: предел функции одной переменной, производная функции, частные производные функции многих переменных, понятие градиента, исследование функций и построение графиков, неопределенный интеграл, определенный интеграл и геометрические приложения определенного интеграла, понятие несобственного интеграла, числовые ряды, дифференциальные уравнения Подробно рассмотрены примеры решения некоторых типовых задач и представлены варианты контрольных заданий При подготовке настоящего пособия использованы примеры и задачи из следующих источников: - Запорожец Г И Руководство к решению задач по математическому анализу М : Высшая школа, 96 - Бохан К А и др Курс математического анализа Т : Учебное пособие / Под ред проф Б З Вулиха М : Просвещение, Берман Г Н Сборник задач по курсу математического анализа М : Наука, Кундышева Е С Математика: Учебное пособие для экономистов -е изд М : Издательско-торговая корпорация «Дашков К о», 6 - Сборник задач по высшей математике для экономистов : Учебное пособие / Под ред В И Ермакова -е изд, испр М : ИНФРА-М, 8 - Высшая математика для экономистов: учебник для студентов вузов, обучающихся по экономическим специальностям / Н Ш Кремер и др под ред проф Н Ш Кремера -е изд М : ЮНИТИ-ДАНА, 7

4 I ВЫЧИСЛЕНИЕ ПРЕДЕЛОВ ФУНКЦИИ Случай, когда при a или функция f ( ) представляет отношение двух бесконечно малых величин (случай ) - Пример lim - Решение Вначале убеждаемся, что предел функции нельзя найти непосредственной подстановкой, что при указанном изменении аргумента она представляет отношение двух бесконечно малых величин (случай ) затем делаем преобразования, чтобы сократить дробь на множитель, стремящийся к нулю Разлагаем знаменатель на множители и сокращаем дробь на ( -) = lim =lim ( )( ) Пример lim = lim Решение Разлагаем числитель и знаменатель дроби на множители, как квадратные трехчлены, по формуле: a + b + c = a( - )( - ), где и - корни трехчлена Затем сокращаем дробь на ( -5) : lim = lim ( )( -5 - ) = 5 5 ( - 5)( + ) lim = 9 6 Вообще, если ищется предел дроби, числитель и знаменатель которой многочлены, обращающиеся в нуль в предельной точке = a, то согласно теореме Безу оба многочлена разделяются без остатка на ( - a), то есть такую дробь всегда можно сократить на ( - a) Таким образом, сократим дробь, разделив на ( -5) числитель и знаменатель в отдельности: = 5 5 lim lim = 9 6

5 - - Пример lim Решение Уничтожаем иррациональность в числителе путем умножения числителя и знаменателя на ( + + ), затем сокращаем дробь на : - + ( - + )( + + ) - = = ( + + ) ( + + ) = Пример lim - cos lim lim lim =- lim Решение Преобразуем функцию таким образом, чтобы использовать -й замечательный предел: lim si α = (α - радианная мера угла) α α Применяем тригонометрическую формулу: - cos = si ö = = lim - lim lim = = cos si si ø Случай, когда при a или функция f ( ) представляет отношение двух бесконечно больших величин (случай ) Пример lim Решение Убедившись, что имеет место случай, преобразуем функцию путем деления числителя и знаменателя дроби на (наивысшая степень ): = lim lim = =, при величины и являются бесконечно малыми 5

6 Пример tg lim π π ctg - ( ) Решение Тождественно преобразуем дробь так, чтобы затем сократить ее на множитель, стремящийся к нулю: lim π ö si si - tg ø si π ö - si ø = ö π lim = lim ö ctg ø cos cos π ö - cos π lim = π π cos ø - ø si π ö - ø - π ö si - ø - = π π ö lim = =- π ö si - π ö ø si - π limπ ö ø - π cos ø cos - ø π π - lim Случай, когда при a или функция f ( ) представляет произведение бесконечно малой величины на бесконечно большую (случай ) Данный случай нахождения предела функции производится путем преобразования функции к одному из двух рассмотренных случаев, те к случаю или к случаю Пример lim( - ) tg π Решение Установив, что при указанном изменении аргумента функция представляет произведение бесконечно малой величины на бесконечно большую (случай ), преобразуем её к виду дроби, числитель и знаменатель которой одновременно стремятся к нулю или к бесконечности π ( - )si ( - ) tg π = π = si π cos π ( lim - ) = = = π π si ( ) π π - lim lim lim lim - - = lim = π ö cos si π π - ø 6

7 Пример lim ( π + arctg ) - Решение Положим arctg=z, тогда = tg z z - π, когда - и, следовательно, lim - π ö + z z ø = π + ö arctg lim ø tg = lim = siz lim π π z - z - π π z - z - π + z =- cos z lim π z - 7 lim π ö + si z ø z = cos z π + z =- = - ö π si + z ø Случай, когда при a или функция f ( ) представляет разность двух положительных бесконечно больших величин (случай - ) Данный случай нахождения предела функции можно привести к случаю или путем преобразования функции к виду дроби Пример è - - ö ç - ø lim Решение Делаем заключение, что при указанном поведении аргумента функция представляет разность двух положительных бесконечно больших величин (случай - ) Преобразуем функцию к виду дроби, числитель и знаменатель которой одновременно стремятся к нулю или к бесконечности Производим вычитание дробей и полученную в результате дробь сокращаем на ( -) : - - ö - ø = - - = + = lim lim lim Пример - = - cos ö lim( cosec ctg ) lim ø = si si lim cos - = si cos si = lim = = si cos limtg

8 5 Случай, когда при a или функция f ( ) представляет степень, основание которой стремится к единице, а показатель к бесконечности (случай ) В данном случае для нахождения предела функции используется -й замечательный предел: ö lim + 5 ø = lim ( + ) α α α = a e α е =,7888 основание натурального логарифма l Пример 5 aö + ø lim Решение При указанном изменении аргумента функция представляет степень, основание которой стремится к единице, а показатель к бесконечности (случай ) Преобразуем функцию таким образом, чтобы использовать -й замечательный предел Полагая = a, получим, что при : a aö + ø = + ö é lim lim ø = lim + è ö ù a ç ø = ëê ûú é ö ù a + a lim ø = e ëê ûú Пример 5 lim ( tg) tg π Решение Полагаем tg = + α, получим, что при π α tg ( tg = =- + α ) - tg α( α + ), ( - + α ) α ( α+ ) lim( ) = limé( ë + α ) ù û lim π α α é ù tg tg α = ( + α ) α ê ú ë û α + так как lim ( ) α + = α ( α+ ) - α+ = e -, 8

9 6 Вычисление предела функции по правилу Лопиталя Предел отношения двух бесконечно малых или двух бесконечно больших величин равен пределу отношения их производных, если он существует, или равен бесконечности / f( ) f ( ) lim = f ( ) limf ( ) / a a Правило Лопиталя можно применять последовательно несколько раз, если это полезно, до получения результата Пример = + - = = lim lim - cosa asia a cosa a Пример 6 lim = = - b lim b b lim = cos si b cosb b В примере 6 правило Лопиталя применено дважды Найти следующие пределы: lim lim si π + cos - lim lim 6 - lim cos π - 8 tg - + tg lim lim si - lim arctg ( + ) lim - -a a a - + lim lim lim 9

10 + 5 + ϕ lim lim cos ϕ π ϕ si -cosϕ - 5 lim - 6 lim lim lim lim si -a lim si( -a ) a lim si - - si lim si + lim arcsi( + ) - si + tg - - tg lim 5 lim lim lim lim lim lim - lim arcctg π ö - ö lim ø cosec π + ø π lim ctg 5 lim si ctg 6 lim si 7 π - lim tg 8 lim ( - + ) 5 lim

11 9 lim tg α -sec α - tg α α π - ( ) -ö + ø + lim ö ø lim + lim - lim ( + κ ) lim ( + tg ) ctg π 5 lim si lim 7 lim ( ) a 8 lim si tgb + 9 lim lim si( ) - ( ) lim - + h - -h 5 lim si( ) si( ) h h lim ( - tg) 5 lim π cos 5 lim + si lim 57 è - - ö ç - ø lim 58 lim si ctg lim lim ( - - ) 6 a -a - a + 5-5a lim tg lim - 6 lim cos 6 lim si ( ¹ )

12 65 + ö - - lim - ø 66 lim si cos π si -cos lim lim lim lim lim + ö + ø lim ö lim + ø lim 75 -a m m lim a -a e - 76 lim si k 77 lim e (k>, натуральное число) 78 lim tg sec π - 79 lim si + si lim 8 lim cos cos 8 lim l ( + ) π - e + e - 8 lim - cos 8 π tg5 tg lim lim 86 lim lsi lsi lim ctg 88 lim + 89 ö lim - - ø l 9 ö lim - ø si

13 п/п II ВЫЧИСЛЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФУНКЦИЙ Таблица основных производных Функция Производная п/п c 5 u +υ + u υ uυ u υ + uυ 5 uυ w u υw + uυ w + uυw 6 cu cu 7 u υ 8 u c 9 c υ u υ - uυ υ u c c - υ υ f ( u), u =ϕ( ) f ( u) u u u - u u arccosu 6 Функция Производная e u e u u a u a u l a u u υ υ υ- u l u υ + υ u u 7 lu u u 8 log a u ul a u 9 siu cosu u cosu - siu u tgu cos u u ctgu -si cos u u arcsiu - u u - - u u u u u 5 arctgu + u u - u u 6 arcctgu - + u u Пользуясь формулами и общими правилами дифференцирования, найти производные следующих функций:

14 7 = = = = ( - + ) - 5 = 6 = 7 l - + ( )( - ) 7 = = + ( - ) 8 9 = = l = l = + ( ) = l si - = arcsi 5 = arctg + si 6 = 5 log 7 = + arctg l 8 = - + tg cos ( ) arctg 9 = 5 + = + cos = l( l( l ) ) = + si = ltg -cos l tg 5 = arcsi - e = + - e arctg 6 = +

15 7 = 8 9 =( l ) = - si cos = -arctg + = ( + ) = arctg - arctg = si = arcsi + - ö 5 = l + + ø 6 = l tg 7 = a b a b arctg - ö - a + b tg ø - 8 = l = l arcctg = - l + - = arctg = arcsi 6 8 = e (si + cos ) = ö - l l ø - e 5 = e 6 = - 7 = l arctg = l si 5 Для нахождения производных показательно-степенных и некоторых алгебраических функций полезно бывает предварительно прологарифмировать функцию Пример = (arcsi ) Решение Прологарифмируем заданную функцию, а затем найдем ее производную: 5

16 l = larcsi (l ) = ( larcsi ), откуда = + larcsi arcsi - = (arcsi ) larcsi + arcsi - ö ø Пример ( + ) - = ( - ) - Решение l = l( + ) + l( -)-l( - )- l( -) = ( + ) - 9 = ö ( ) ( -) ø ( ) 9 = arctg 5 = = ( + ) l + 5 = ( - ) + ( -) arcsi 5 = ( + ) Частные производные функции многих переменных Градиент Переменная u называется функцией переменных (аргументов),, z,, t, если каждой системе значений,, z,, t, из области их изменения, соответствует определенное значение u Функциональная зависимость u от,, z,, t символически обозначается: u = f (,, z,, t) 6

17 Геометрически каждая система значений двух переменных, изображается точкой на плоскости, а функция двух переменных z = f (, ) - некоторой поверхностью в пространстве система значений трех переменных,, z изображается точкой в пространстве Систему значений любого числа переменных,, z,, t называют точкой -мерного пространства M(,, z,, t), а функцию u, зависящую от переменных, называют функцией точки -мерного пространства u = f (,, z,, t) = f ( M) Частной производной от функции z = f (, ) по независимой переменной называется конечный предел lim f ( + D, ) -f (, ) Dz z = lim = f (, ), D D D = D вычисленный при постоянном значении Частной производной по называется конечный предел lim f (, + D) -f (, ) Dz z = lim = f (, ), D D D = D вычисленный при постоянном значении Для вычисления частных производных можно воспользоваться обычными правилами и формулами дифференцирования Пример Найти z и z, если z = Решение При вычислении z переменная рассматривается как постоянная величина: z = + - Рассмотрим теперь переменную как постоянную величину: z = - + Найти частные производные от функций: 5 z = u = z + z - 56 υ = e 57 z = ( 5 + ) 7

18 58 r = a -b 59 υ = l( + + ) 6 p = arcsi 6 z = t 6 u = + z + z 6 u = s cos t 6 z = + 65 z = l( + ) 66 z = + 67 u e z = + ( + z ) 68 u e e z = z = z = - 7 z = e 7 z 7 z l( l ) 7 z 75 z = l( + ) 76 u = + + z 77 u = si( + + z ) 78 u = l( + + z) 79 z = ( + ) Пример Показать, что функция u = + + z уравнению uö ö ç u uö ø + ø + z ø = Решение Находим u = + + z (при постоянных и z) удовлетворяет u = + + z (при постоянных и z) u = z (при постоянных и ) z + + z Возводим полученные выражения в квадрат и подставляем в левую часть заданного уравнения: 8

19 + + z z + z + + z = Получаем тождественное равенство, т е функция u удовлетворяет заданному уравнению Показать, что данные функции удовлетворяют приведенным уравнениям: 8 z = cos z z z + = 8 z = z z + = z z z 8 z = l( - ) + = 8 z = l z z z + = 8 υ = υ + υ = υ l 85 ω = z ω + ω + ω z = Градиентом функции z = f (, ) в точке M(, ) называется вектор с началом в точке M, координаты которого равны соответствующим частным производным z и z, вычисленным в точке M (, ) z z Градиент обозначается gradz = ö, ø Аналогично определяется градиент и для функции трех переменных Пример 5 Найти градиент функции u = + - z в точке М(--) Решение Находим частные производные данной функции: u = + u = 6 - u z z =- z Вычисляем значение этих производных в точке М(--): u = + = - + ( ) = 9

20 u = - 6 z = ( ) ( ) =- 5 u =- z =- (- ) =-9 z Окончательно получаем grad u(m)=( -5-9) Найти градиент функции: 86 z = z = e + в точке М( ) 87 z = ( - ) в точке М( ) в точке М( ) 89 u = + - z в точке М( ) 9 u = z в точке М( ) 9 u = + + z в точке М( - ) z 9 u =- a - b + в точке М(a b c) 9 u = z в точке М( - ) c

21 III ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИЙ И ПОСТРОЕНИЕ ГРАФИКОВ Схема исследования функций и построение их графиков: ) Найти область определения функции ) Найти точки разрыва функции и ее односторонние пределы в этих точках ) Выяснить, не является ли функция четной, нечетной или периодической ) Найти точки пересечения графика функции с осями координат и интервалы знакопостоянства функции (необходимо решить уравнение f ( ) = ) 5) Найти асимптоты графика функции: - вертикальные - наклонные (горизонтальные) 6) Найти интервалы возрастания и убывания функции и точки экстремума 7) Найти интервалы его выпуклости вверх и вниз и точки перегиба функции 8) Построить график функции, используя все полученные результаты исследования Если их окажется недостаточно, то следует найти еще несколько точек графика функции исходя из её уравнения Пример Исследовать функцию = - и построить её график: ) Функция = - определена на всей числовой оси, кроме точки = ) В точке = функция имеет бесконечный разрыв: при X E - и +, lim = Во всех других точках числовой оси функция непрерывна ) Функция не является ни четной, ни нечетной, так как f (- ) = + и f (- ) ¹ f ( ), f (- ) ¹- f ( ) ) График функции пересекает ось O в точке (,) и не пересекает оси O 5) Прямая = (ось ординат) является вертикальной асимптотой графика функции, так как при = она имеет бесконечный разрыв - k = lim = lim =- b = - k = - ö + ø = lim( ) lim lim =

22 Следовательно, прямая = есть наклонная асимптота При - параметры k и b имеют те же значения, поэтому других асимптот нет 6) = = ( ) =- + = в точке =-, которая является критической не существует в точке = Исследуем критическую точку по знаку : 6 = (- ) >, следовательно, =- есть точка минимума mi = ( - ) = Слева от точки минимума, при - < <-, <, функция убывает между точкой минимума и точкой разрыва, при - < <, >, функция возрастает справа от точки разрыва, при < <, <, функция убывает 6 7) = ¹ не существует при =, но это значение не может быть абсциссой точки перегиба, так как оно является точкой разрыва Следовательно, график функции не имеет точек перегиба Во всей области определения функции >, поэтому ее график всюду обращен выпуклостью вниз 8) Используя все полученные данные, строим график функции = - - = -

23 Пример Исследовать и построить график функции = - ) Функция существует всюду, кроме точек = ± ) В точках = ± функция имеет бесконечный разрыв, причем: =- lim, - - = lim, = lim, + - =- lim ) Функция является четной, так как f (- ) = f ( ) Следовательно, ее график симметричен относительно оси O ) Кривая проходит через начало координат, так как при = = Других точек пересечения с координатными осями нет 5) Прямые =- и = являются вертикальными асимптотами графика функции При имеем lim - =-, Таким образом, расстояние от любой точки М на кривой до прямой =- при стремится к нулю, следовательно, прямая =- является горизонтальной асимптотой для данной кривой 8 6) Находим производную = - = в точке = ( ) При - < <, <, функция убывает при < <, >, функция возрастает, следовательно, = есть точка минимума mi = Используя все полученные данные, строим график функции = = = =

24 Исследовать функции и построить их графики: = ( - ) = - = = - 5 = = si 7 = ( -6) 8 = = - + = + 8 = + = - - = = ( + ) - ( -) 5 5 = e 6 = + 7 = 6( -) 8 = = + ( ) = - + = - = ( -) = = = ( - ) 6 = = 8 = = = - ( + ) = - = - ( -) = + ( ) e = + 5 = l 6 = l

25 7 = + 8 = l - 9 = - = ( -) 5

26 IV ВЫЧИСЛЕНИЕ НЕОПРЕДЕЛЕННЫХ ИНТЕГРАЛОВ Таблица основных интегралов: µ + µ ) d = + C ) d = + C µ + ) 5) ( µ ¹-) d d = l + C ) C C + = arctg + =- arcctg + d C C - = arcsi + =- arccos + a 6) a d = + C, в частности, e d = e + C la 7) si d=- cos + C 8) cos d= si + C 9) ) d d = tg + C ) cos =- ctg + C si d - a = = a C - a l + a + ( a ¹ ) ) d a C + a = l Метод непосредственного интегрирования Пример ö 6 ö 6 + d d d d ø = ø = = C 7 Пример si cos d Так как = si + cos, то si cos si cos d + si cos d ö = = + cos si ø d = d d = + = tg - ctg + C cos si - d + d = 6

27 Метод замены переменной Пример ( ) ( ) d= t dt= t + Сc = + + C t = +, dt = d, dt d = Пример t =, dt = d, dt d = d = t C C 6 + arctg + = arctg + + dtt = Метод интегрирования по частям Формула интегрирования по частям: ud υ = u υ - υ du, где u и υ - функции дифференцируемые от d Пример 5 l d= l - = l - d = l - + C u = l, dυ = d, du = d, v υ = Формулу интегрирования по частям можно применять последовательно несколько раз Пример 6 si d =- cos + cos d =- cos + ( si - si d) = =- cos + si + cos + Сc = - cos + ( si + cos ) + C u8 =, dυ = si d, du = d, υ =-cos u =, du = d, dυ = cos d, υ = si 7

28 Пример 7 + ad= + a- d + a u = + a, du = d, + a dυ = d, υ = Вычислим интеграл: d a a a a d ad a d ad a + = ( + )- = a = + - l + + a 8 ( ) Подставляя полученный результат в предыдущее равенство, получим: + ad = + a - + ad + a ( + + a)+ C l Объединим оба интеграла в левой части: + ad = + a + al ( + + a)+ C Окончательно получим: a + ad = + a + l ( + + a)+ C Вычислить следующие интегралы и проверить результат дифференцированием: ö si + cos d ø + si d si cos d d + 5 ctgd 6 tgd ( si 6 ) d 8 + d cos 9 + si d cos -si d cos si d l d

29 e e d + 9 cos + si d 5 + d 6 - d a 7 e d 8 cos md 9 d e d + e d d d cos( 5 + ) d - d 5 6 cos d + cos 7 + si d cos 8 d d 9 -d - 5 d e 5 +d + d l d - d d d d + 9 ( + e ) d d -5 d (si -cos ) d d ( tg + ctg) d d si d cos

30 d l + a d d e d e - 5 d 5 a- d ( - ) 5 d + 5 d l cos d si si + cos + 57 d 58 ( +) d 59 ( -) d 6 - d 5-ctg ö 6 d 6 cos - d ø e d d 6 + e 6-5 d d d l d + 69 l d 7 arctgd 7 arcsi d 7 l d 7 si d 7 cos d 75 l d cos d 78 d si l d

31 79 e d - 8 e cos d 8 si d 8 l d 8 l( - ) d 8 ( +) e d 85 l( -) d 86 arcctgd 87 l( + ) d 88 e a si bd 89 e cos d 9 ( 5 + 6)cos d d 9 e d 9 si d l 9 9 cos d 95 ( l ) d 96 e d - 97 d 98 cos si d

32 V ВЫЧИСЛЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕННОГО ИНТЕГРАЛА Формула Ньютона Лейбница Теорема Пусть функция = f ( ) непрерывна на отрезке [ a, b] и F( ) - любая первообразная для f ( ) на [ a, b] Тогда определенный интеграл от функции f ( ) на [ a, b] равен приращению первообразной F( ) на этом отрезке, т е b f ( ) d = F( b) -F( a) a Нахождение определенных интегралов с помощью формулы Ньютона Лейбница осуществляется в два этапа: ) используя методы вычисления неопределенного интеграла, находят некоторую первообразную F() для подынтегральной функции f() ) применяя собственно формулу Ньютона Лейбница, находят приращение первообразной, равное искомому интегралу Пример 5 Вычислить d d = = - = Формула замены переменной в определенном интеграле Теорема Пусть функция ϕ( t ) имеет непрерывную производную на отрезке [ α, β ], a =ϕ( α ), b =ϕ( β ) и функция f ( ) непрерывна в каждой точке вида =ϕ( t), где t Î[ α, β ] Тогда справедливо следующее равенство: b a β f ( ) d = f ( ϕ( t)) ϕ ( t) dt 5 Пример 5 Вычислить ( - ) d Положим t = - Тогда dt = d( - ) =-d Если =, то t = - =, и если =, то t = - = α и d =- dt Следовательно, t ( - ) d = t ö - dt t dt ø =- =- ç è 6 6 ç ö ø = - è ç 6 ö ø =- - 6 = t ( )

33 Формула интегрирования по частям для определенного интеграла Теорема Пусть функции u = u( ) и υ = υ( ) имеют непрерывные производные на отрезке [ a, b] Тогда b где uυ = u( b) υ( b) -u( a) υ( a) a b udυ = uυ - υdu, Пример 5 Вычислить l( + ) d a d Пусть u = l( + ), dυ = d Тогда du = d(l( + )) = (l( + )) d = + и υ = dυ = d = Применяя формулу интегрирования по частям, получаем l( + ) d = l( + ) - d + Полученный интеграл находим методом замены переменной Пусть + = t, тогда d = dt, = t - и если =, то t =, если =, то t = Следовательно, t - dt l( + ) d = l( + ) - = l- + = dt t dt t = l- t + l t = l -( - ) + l- l= l - Вычислить определенные интегралы: π 5 si cos d 5 d ö 5 + d ø 5 + d - d d ( + 5) - d ( - + ) d - r d 59 r - d 5 + b a b a

34 5 d 5 ( +) d + 5 e + l d l 5 e -d π 55 si d 56 cos d e 57 l d 58 l( + ) d π 59 e cos d 5 e si d π e- π

35 VI ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ ОПРЕДЕЛЕННОГО ИНТЕГРАЛА Понятие несобственного интеграла Вычисление площадей плоских фигур Пример 6 Вычислить площадь фигуры, ограниченной прямой = + и параболой = Найдем точки пересечения прямой с параболой, решив совместно их уравнения: ì = í ï, î ï = +, Следовательно, - - =, откуда находим: =-, = ö S = + d - d = + - d = + - ( ) ( ) ø = 9 - Вычислить площадь, ограниченную следующими линиями: 6 Параболой = -, прямой =- и осью O 6 Параболой = -, прямой + - = 5

36 6 Параболой = 8 -, прямой = Параболами = - и = - 65 Кубическими параболами 6 = - 6 и = Параболой = 6 -, осью O 67 Полукубической параболой =, прямыми =, = 68 Параболой = +, прямой - + = 69 Гиперболой = 6, прямой = 7-6 Кубической параболой =, прямыми C=, C = 6 Окружностью + =, параболой C = 6 Параболой = 6-, осью O 6 Параболой = -, осью O 6 Параболами =, = - 65 Параболой = +, C = + Вычисление площади поверхности вращения Пример 6 Найти площадь поверхности, образованной вращением вокруг оси O : дуги кубической параболы =, заключенной между прямыми =- и = Поверхность, образуемая вращением дуги АВ вокруг оси O, состоит из одинаковых частей Поэтому, и согласно формуле: b P = π + ( ) d, a имеем P = + d = + d = t dt * π ( ) π 9 π = * 6 t = + 9, =, t =, 5 dt = 6 d =, t = π π 5 9 π ö * = = = 5 t dt t / / ø»,

37 B A Вычислить площадь поверхности, образованной вращением вокруг оси O: 66 Дуги параболы = между точками пересечения с прямой = 67 Одной волны синусоиды = si 68 Дуги кубической параболы = от начала координат до = 69 Параболы = a от начала координат до = a 6 Дуги = +, отсеченной прямой = Вычисление объема тела вращения Пример 6 Вычислить объем тела, образованного вращением вокруг оси O фигуры, ограниченной параболой = p и прямой = a Решение Построив параболу = p и прямую = a, получим параболический сегмент OAB При вращении его вокруг оси O образуется сегмент параболоида вращения A a B 7

38 Объем полученного тела находим по формуле: a V = π d V = π pd= π p = π pa o a o ( < ) Найти объем тела, образованного вращением фигуры, ограниченной линиями: 6 + = вокруг оси O a b 6 =, + - = вокруг оси O 6 = -, = вокруг прямой = 6 = si (одной волной), = вокруг оси O =, = вокруг оси O 66 =, =, = вокруг оси O 67 = ( + ), = вокруг оси O 68 =, = вокруг прямой = 69 = 9, = вокруг оси O 6 = -, = вокруг оси O 6 =, = вокруг оси O 6 =, = вокруг оси O 6 = 8, вокруг оси O Несобственным интегралом Понятие несобственного интеграла a f ( ) d от функции f ( ) на полуинтервале [ a, ) называется предел функции Φ $ ( t) при t, стремящемся к, т е a f ( ) d = lim f ( ) d t t a 8

39 Если предел, стоящий в правой части равенства, существует и конечен, то несобственный интеграл называется сходящимся (к данному пределу), в противном случае расходящимся Работая с несобственными интегралами, обычно выделяют две задачи: - исследование вопроса о сходимости заданного несобственного интеграла - вычисление значения интеграла в случае, если он является сходящимся d Пример 6 Вычислить Решение По определению d d = lim t Для нахождения интеграла, стоящего под знаком предела, используем формулу Ньютона Лейбница: t - - t d = = - - t Тогда d = lim ö - t t ø = Таким образом, искомый несобственный интеграл сходится к Если рассматривать несобственный интеграл на интервале (-, ), то его можно представить как сумму двух интегралов, те - a f ( ) d = f ( ) d + f ( ) d - t Если интегралы, входящие в правую часть равенства, сходятся, то рассматриваемый интеграл называется сходящимся, а если хотя бы один из интегралов правой части расходится, то расходящимся Пример 65 Вычислить e d - Представим интеграл в виде суммы двух интегралов и исследуем их на сходимость, полагая a = - e d = e d + e d - a 9

40 - lim lim( ), т е первый интеграл сходится к t e d = e d = e - e = t - t - t t e d = e d = e - = t t t lim lim( ), т е второй интеграл расходится, а, следовательно, расходящимся будет и несобственный интеграл e d - Вычислить несобственные интегралы (или установить их расходимость): d e d d 66 ( -) d d d 69 - d 6 si d + - d 6 cos d 6-6 l d 65 π d ( - ) 66 ctgd 67 tgd d 68 l 69 π e d l

41 a = VII ИССЛЕДОВАНИЕ НА СХОДИМОСТЬ ЧИСЛОВЫХ РЯДОВ Общие признаки сходимости ряда: Критерий Коши сходимости числового ряда Для того, чтобы ряд сходился, необходимо и достаточно, чтобы для любого ε > нашелся номер N, такой, что для любых m > > N выполнялось условие a + a am < ε a Необходимое условие сходимости ряда Если ряд a сходится, то его общий член стремится к нулю, т е = = lim Ряд Признаки сходимости знакоположительных рядов, в котором все a ³ o, называется знакоположительным a = Общий признак сходимости знакоположительных рядов Для того, чтобы знакоположительный ряд a, a ³, сходился, необходимо и достаточно, чтобы последовательность его частичных сумм = была ограничена сверху Признаки сравнения знакоположительных рядов Пусть даны два знакоположительных ряда и Тогда: a = b = ) если a b при всех, то из сходимости ряда b следует сходимость ряда a =, а из расходимости ряда a следует расходимость = = ряда b = a ) если существует lim, не равный нулю и конечный, то ряды b b = и сходятся и расходятся одновременно a = ) если a + b + при всех, то из сходимости ряда b a b вытекает вытекает расходи- сходимость ряда мость ряда a = b =, а из расходимости ряда a = =

42 Признак Коши Пусть для знакоположительного ряда a = q Тогда: lim mb а) если q <, то ряд a сходится = б) если q >, то ряд a расходится = a = существует предел Примечание Если q =, то теорема не дает ответа на вопрос о сходимости ряда Признак Даламбера Пусть для знакоположительного ряда a существует a + = = q Тогда справедливы следующие утверждения: a lim а) если q <, то ряд a = б) если q >, то ряд a = сходится расходится предел Примечание Теорема не дает ответа на вопрос о сходимости ряда, если q = Пусть члены ряда a Интегральный признак Коши = положительны и убывают, т е a > a > > a > >, и пусть f ( ) - непрерывная положительная убывающая функция, определенная при >, такая, что f ( ) = a, f ( ) = a,, f ( ) = a, тогда интеграл f ( ) d и ряд a сходятся или расходятся одновременно Пример 7 Исследовать по признаку Даламбера сходимость ряда 5 = Решение Зная -й член ряда, находим следующий за ним (+)-й член, заменяя в выражении -го члена через (+) Затем ищем предел отно- =

43 шения последующего члена a + к предыдущему a при неограниченном возрастании 5 a = a + q = = a = ( + ) 5 5 ( + ) a lim lim = + 5 lim ö ø = + ö ø = lim Здесь, q <, следовательно, согласно признаку Даламбера данный ряд сходится Пример 7 Исследовать по признаку Коши сходимость ряда = Решение q = a lim = lim = = lim Здесь q <, следовательно, согласно признаку Коши данный ряд сходится Пример 7 Исследовать по признаку сравнения сходимость ряда: = = Решение Сравним данный ряд с гармоническим рядом: = = Каждый член a = данного ряда, начиная со второго, больше соответствующего члена b = гармонического ряда: > и, так как гармонический ряд расходится, то, согласно признаку сравнения, данный ряд также расходится Пример 7 Исследовать по признаку сравнения сходимость ряда: = = Решение Сравним данный ряд с бесконечной геометрической прогрессией: = + + +, которая представляет сходящийся ряд = 8 Каждый член исследуемого ряда a =, начиная с третьего, меньше со-

44 ответствующего члена b = бесконечной геометрической прогрессии: <, следовательно, согласно признаку сравнения, исследуемый ряд является сходящимся Пример 75 Исследовать по интегральному признаку сходимость ряда: = ( + ) Решение Заменяем в заданном выражении общего члена ряда a = f ( ) номер непрерывной переменной и убеждаемся, что полученная функция f ( ) является непрерывной и убывающей во всем бесконечном интервале изменения Затем находим несобственный интеграл от f ( ) с бесконечным верхним пределом d = d = ( + ) ( + ) lim lim li t = +, dt = d, = t - β β β ö β * = lim l( + )+ + ø = l( )-l - = β β t - dt = t m β β ö - dt - t dt β t ø = * Здесь несобственный интеграл расходится Следовательно, согласно интегральному признаку, и данный ряд также расходится Исследовать на сходимость следующие ряды: = = 7 7 ( -5)! 7 = =! 5 l = ( + ) =

45 77-78 = = ( + ) 79-7 = ( )! = 7 7 = 5 = = = =! =!! = = +! 79 7 = = ( ) 7 7 = + l = = + = 9 5

46 VIII РЕШЕНИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫХ УРАВНЕНИЙ Обыкновенным дифференциальным уравнением называется уравнение F(,,,,, ( ) ) ) =, которое связывает независимый аргумент, ( неизвестную функцию и ее производные,,, ) Порядком дифференциального уравнения называется максимальный порядок производной, входящей в уравнение Решением дифференциального уравнения называется функция = ϕ( ), которая при подстановке в уравнение превращает его в тождество График этой функции называется интегральной кривой Уравнения с разделяющимися переменными Дифференциальное уравнение вида: ϕ( ) d = ψ ( ) d называется уравнением с разделенными переменными Уравнение, которое приводится к данному виду, называется дифференциальным уравнением с разделяющимися переменными Пример 8 Решить дифференциальное уравнение: ( - ) + = Решение d ( - ) + = d ( - ) d = - d d d d d =- - =- - = l - + C Таким образом, получаем общий интеграл: ( l - + c)= Однородные дифференциальные уравнения первого порядка Дифференциальное уравнение вида: P(, ) d + Q(, ) d =, где P(, ) и Q(, ) однородные функции одинакового измерения, называется однородным дифференциальным уравнением первого порядка Данное уравнение можно привести к виду = f (, ), где f (, ) однородная функция нулевого измерения С помощью замены = u, 6

47 где u новая неизвестная функция, рассматриваемое уравнение сводится к уравнению с разделяющимися переменными Пример 8 Решить дифференциальное уравнение: = + - Решение Сделаем замену = u и получим: d d = + - ud + du u = + d - u du u + u d = + du u -u d = + - u -u du d - u + u = u du = l + C - u - u + arctgu - l( + u )= l + C Сделав обратную замену u =, получим общий интеграл: arctg - + C è ç ö ö l ø ø = l + Линейные дифференциальные уравнения первого порядка Дифференциальное уравнение первого порядка называется линейным, если оно имеет вид + f ( ) = g( ), где f ( ) и g( ) некоторые (непрерывные) функции переменной В случае, когда функция g( ) тождественно равна нулю, уравнение называется однородным, в противном случае неоднородным Будем искать решение в виде = u( ) υ ( ) Очевидно, что здесь искомыми становятся функции u( ) и υ( ) Так как = u υ + uυ, то из определения следует u υ + uυ + f ( ) uυ = g( ) или υu + u( υ + f ( ) υ) = g( ) Найдем сначала какое-либо частное решение υ = υ( ) уравнения υ + f ( ) υ = Тогда функция u = u( ) решение уравнения υ u = g( ) Таким образом, решение исходного уравнения сводится к решению двух уравнений с разделяющимися переменными Пример 8 Решить уравнение - = Решение Разделив обе части уравнения на, получим линейное неоднородное уравнение: 7

48 - = Пусть = uυ, т е = u υ + uυ, тогда исходное уравнение примет вид u υ + u υ - = uυ или u + u ö υ υ - υ ø = Положим υ - υ = или d υ = υ, откуда d υ d d υ = Проинтегрировав, найдем какое-либо частное решение этого уравнения, например, при C = l υ = l и υ = При υ = равенство u + u ö υ υ - υ ø = обратится в уравнение u =, или du = Решая данное уравнение с d разделяющимися переменными, получаем u = + C Тогда окончательно имеем: = uυ = ( + C) = + C Уравнение Бернулли Уравнение вида + p( ) = q( ), где ¹, ¹, называется уравнением Бернулли Данное уравнение приводится к линейному с помощью подстановки z = - Также можно использовать подстановку = uυ или метод вариации произвольных постоянных Пример 8 Решить дифференциальное уравнение + = Решение Сделаем замену = u( ) υ( ) = uυ и получим uυ u υ + uυ + = ( uυ ) Сгруппируем второе слагаемое с третьим: u + u é υ ù υ υ + ëê ûú = ( uυ ) ( * ) Приравняем к нулю выражение в квадратных скобках и найдем функцию υ : υ dυ d - υ + = Þ =- Þ lυ = l Þ υ = υ Подставив υ в ( * ), находим u: u = ö du d u ø Þ = Þ- = l C Þ u =- u u l C 8

49 Отсюда = u = - υ l C Уравнения высших порядков, допускающие понижение порядка ( ) Уравнение -го порядка = f ( ) решается последовательным интегрированием Умножая обе его части на d и интегрируя, получаем уравнение ( -) го порядка: ( - ) = f ( ) d + C = ϕ( ) + C Снова умножая обе части на d и интегрируя, получаем уравнение ( ( - ) го порядка: - ) = ϕ ( ) d + C! d + C = ϕ ( ) + C + C и тд Пример 85 Решить дифференциальное уравнение ( ) = si Решение Проинтегрируем данное уравнение раза: ( ( )) d = si d, ( ) =- cos + C, ( ( )) d = ( - cos + C ) d, ( ) =- si + C + C, ( ) = cos + C + C + C, ( ) = si( ) + C C + + C + C 6 Решить дифференциальные уравнения: 8 d = a, где a - постоянная ( a ¹ ) 8 d d d 8 d d = 8 d d = a = ( ) - = 85 ( + ) d -( -) d = = 88 ( + ) d + ( -) d = ( ) - = 89 + = 8 + d d 8 - = l 8 d - d = d 8 - = + 8 d + ( -) d = ( ) = ( ) + = 85 d + - d 86 - d d 87 d + ( + ) d = 88 + d = d 9

50 89 = = 8 ctg + = 8 + = 8 ( + e )= e 8 ( + ) d + ( - ) d = 85 ( + ) d - d = 86 + = 87 = d d 88 = - e ö l ø ( ) + = 8 = ç tg = cos = 8 = ( - cos ) 8 ( + ) = = e 86 = cos + tg 87 ( - ) + = при условии ( ) =, ctg = si 89 + = 8 d -( + + l ) d = при условии ö - ø = 8 = 6 8 ( - ) + = 8 - ( ) =, если ( ) =-, ( ) = 8 =, если π ö cos ø = l, è ç π ö ø = 6 85 =, если ( ) =, ( ) =, ( ) = 5

51 ВАРИАНТЫ КОНТРОЛЬНЫХ ЗАДАНИЙ Вычислить предел функции: Вариант Предел Вариант Предел + lim ( ) 5 6 lim 8 ( - ) ( + ) ö lim + 7 ø ö - ø lim ö lim - ø + lim - è ç- + lim ö ø - lim ( - ) ( + ) ( -) lim 5 57 ö lim - 6 ø ö - ø lim ö lim - ø - lim lim - - e - lim l( + ) lim lim ( - ) ( - ) - arctg ctg lim l lim lim lim tg - si -si - arctg - cos si lim si + - lim si lim - cos 5

52 5 lim - + ö ø - lim lim l lim l ctg - lim l e - lim l( + ) Исследовать функцию и построить её график: Вариант Функция Вариант Функция 6 = = - ( ) l - - = e = 8 = + =- ( + ) e ö 9 = l e + ø + = + + = e = + - = -l + = + - = + = ö l e - ø = e = + = ( + ) = ö l e - ø 5

53 e = / 5 6 = + ö 7 = l e + ø = ( - ) 8 = = e = + = ö l l + 5 ø = + e + 9 = - 5 = ( - ) - e = - Найти неопределенный интеграл: Вариант Интеграл Вариант Интеграл arctg d 6 d + si tg 5 si cos d + -9 d ( - )( + )( + ) arctg d + si cos d arcsi + d - cos si d 7 d cos tg ( -) d - 8 tgd cos + + d ( + ) 5

54 d (arcsi ) - si cosd arccos d - cos cos d e d + e si5 si d e d + e ( + ) d d l d d l d l d -6 d cos d + cos l d d - l d + d e - d d e d d 8 - si(l ) d d ( 8 + 7) cos(l ) d 5 d ( + ) sid 5

55 5 l + l + d ( + ) d d + d - + d + d ( -) ( + ) ( + ) + tg cos d d + ctg d si d ( + ) 6 d ( - ) cosd 7 d ( + ) arctg d 8 d -5 arctg d 9 + d - e cos d 5- d 6 si d Вычислить площадь фигуры, ограниченной линиями: Вариант Уравнения линий Вариант Уравнения линий = e = e - 6 = =- + = = 7 + = 6 = = 8 = = 8 = = = 9 = - = 55

56 5 = + = + = = = 8 6 = + = + = - = = + = + + = - =- 8 = + = = + = 9 = = = = = - = 8 5 =- - = e = e - =- 6 = + -, = = = 5 7 = e = e - = = = = 9 = + = = = 5 = + =- - = l = e = 5 Исследовать сходимость ряда: Вариант Ряд Вариант Ряд 6 5 ( + )! = ( + ) ( )! = 5l( ) = = 7 ( )! 8 9 = π = l( ) = = si ( )! + 56

57 = = + = = =! ( -)!! + +! = = si = = = = = - e è ç ö si π ø! + = + = ( + ) ( + ) ( + )! = - e = ö cos ø ( + )( + ) 5 =! = + = πö cos ø ( )! = + = + = l ( ) 6 Решить дифференциальное уравнение первого порядка: Вариант Уравнение Вариант Уравнение d = ( + ) d 6 + = 57

58 + = ( ) = d + - d ( ) + (- - ) - = - 5 ( + ) d + ( - ) d = d = - ö ø d - = 9 d = ( - ) d = ( - ) + ( - ) = = ( - ) + = -d - d = d 7 d = ( + ) d = 8 / + cos = si 5+ d + + d = 9 - = ( + ) + ( + ) d + d = 5 - = e 6 d - d = + 7 d ( - ) d + ( + ) d = 8 - = d = ( + ) d ( 5+ e ) = e ( 5+ l ) + = = e - = = e + + d - d = d + d - si = e cos 58

59 ОТВЕТЫ π 8-9 a a ,, e - e - e k e - e a b π 5 cos 5 e a a e e / 7 e 7 75 m am = = - + = = ( - ) + l ( - + ) 5 = + - ( - + ) -6 / 7 ö 6 = l + 7 ø 7 = ( - ) 8 = = 5 ( + ) = ( 6l + ) = - - = ( l-l ) = + - ctg - = + arcsi = arctg + arctg + cos

60 6 = log ö arctg + 5 ø 7 = 5 l ( + ) / si cos - l cos + si 8 = - si cos é + ù 9 = ( + l 5( ) ) + 5 ëê ( + ) ûú = l ll =- + si ( + si ) arctg = ( + ) =-si lg tg e = ( - e ) - 5 = - 6 / = + ( - ) arctg ( + ) - ö 7 = l + ø 8 =- - cos 9 = ö (l ) + ll l ø = + ( ) / é l( ) = ( + ) ( + ) - + ù 9 = + - arctg ëê ûú 9 + si = si ö arcsi + l cos ø = 5 = + 6 = 7 = + si a + bcos 8 =- - 9 = = + - = + = 6 8- = e é( ë -) si + ( + )cos ù û é öù = e l ø ë ê 5 ( + ) = l û ú =-e ( )( ) 7 = ( -) + ( + ) arctg + 8 = ctg arctg l l si 9 = + arctg arctg- 6

61 - ( ) ( + - ) ( + ) 5 = + - l( ) 6 l + 5 = + l( ) l ö ( ) + + ø + 5 = 6 ö l ( ) + ø ( -) arcsi 5 = ö - - ( ) - arcsi + ø 5 z = + 5 z = - du z du du 55 = + = + = dz d z dz z 56 υ =- e υ = e 57 z = 5 ( 5 + ) z = ( 5 + ) 58 r = a r r =- b r 59 υ = + υ = ( + + ) + 6 p = t t t - p =- t t t - 6 z = z = u = + u z = + u z = z z + 6 u s = s cos t u t = - s si t 6 z = - z = z = + z = + 66 z = z ( + ) = ( + ) 67 u = e z z + + ( ( z ) + ) u = e z ( z ( + + z ) + ) u = e z z ( ( + + z ) + z ) 6

62 68 u = e = z u - ö ø + - ö z e e z u ø = - - ö e z ø 69 z = - z = + 7 z = + e ( + ) z = + e ( + ) 7 z = - z = - 7 z = + - ( + ) 7 z = + l z = ( + l ) = + z - ( + ) 7 z = + cos cos si si z = - - cos cos si si 75 z = l( + ) + + z = l( + ) u = + + z u = + + z u = z z + + z 77 u = + + cos( z ) u = + + cos( z ) 6 u = z z cos( + + z ) 78 u = u = u = z + + z 79 z = + - z ( ) = ( ) ( ) l( + ) 86 ö ø 87 ( ) 88 ( ) 89 ( - 6 ) 9 (-6--) 6 ö 9 - ø 9 è - ç - ö a b c ø 9 (- 6 -) Максимум в точке ( ) Минимум в точке ö - - максимум в ø ö точке Максимум в точке ø ( ) минимум в точке ( - ) Максимум в точке (- 6) минимум в точке ( -6) 5 Функция монотонно возрастает в интервале [ )

63 6 Точки экстремума k = κπ, k =, ±, ±, При четном k точки k являются точками минимума, где mi = при нечетном k точки k являются точками максимума, где ma = 7 ma = ( )= mi = ( )=- 8 ma = ( ± )= mi = ( )= 9 Экстремумов нет mi = ( -)=- ma = ( )= mi = ( ± )= ma = ( )= Максимум в точке 7 ö 5 ø функция имеет перегиб в точках ( ) и 6 ö 5 ø mi = ( )= ( ) ( ) В точке Минимум в точке - - максимум в точке ( ) функция имеет перегиб 5 В точке e ö функция имеет минимум В точке = функция имеет ø разрыв II рода 6 Функция определена и непрерывна на всей числовой оси График пересекает оси координат в точках (- ) и ( ) Асимптот нет ma = ( -)= mi = ( )= Точка перегиба (- ) 7 Функция определена и непрерывна на всей числовой оси График пересекает оси координат в точках ( ) и ( ) Асимптот нет mi = è ç ö ø =- 7 6 Точки перегиба ( ) и ö ø 8 = ± точки разрыва II рода График пересекается с осями в начале координат Асимптоты =- и = ma = ( - )=-6 6 Точка перегиба ( ) 9 = точка разрыва II рода График пересекает оси координат в ö точках (- ) и - ø Асимптоты = и = + ma = ( -)= = ( 5)= Точек перегиба нет (гипербола) mi 6

64 Функция определена и непрерывна всюду График пересекается с осями в начале координат Асимптота = Экстремумов нет, функция ö всюду возрастает Точки перегиба - -, ( ), ö ø ø Функция определена и непрерывна всюду График пересекает оси координат в точках ( ) и ( ) Асимптота =- Экстремумов нет, функция всюду убывает Точки перегиба ( ) и ( ) Область определения ³ График пересекает оси координат в точках ( ) и ( ) концевая точка Асимптот нет mi = ( )=- Точек перегиба нет Минимум при = Максимум при =- минимум при = 5 Максимум при = минимум при = 8 6 Функция имеет минимум в точке ö ø В точке = имеет место разрыв II рода 7 Максимум ö - ø минимум ö - ø в точке = перегиб в точках =- и = функция имеет разрывы II рода 8 В точке ö - 7ø минимум В точке X = функция имеет разрыв II рода 9 7ö -- максимум в точке =- функция имеет разрыв II рода 8 ø в точке = функция имеет перегиб Минимум (- -) максимум ( ) = точка перегиба В точках = ± разрывы II рода максимум в точке ( ) =- и = вертикальные асимптоты = горизонтальная асимптота = точка разрыва II рода = горизонтальная асимптота 8ö ( ) максимум 9ø точка перегиба =- и = точки разрыва II рода вертикальные асимптоты: =-, = горизонтальная асимптота = (- ) максимум = точка разрыва II рода = горизонтальная асимптота = вертикальная асимптота ( e) точка минимума 5 = точка разрыва II рода = вертикальная асимптота ( ee) точка минимума e e ( ) точка перегиба 6

65 6 = вертикальная асимптота = горизонтальная асимптота ö e e ø максимум 8 / 8 ö e / e ø точка перегиба / 7 х= вертикальная асимптота =- наклонная асимптота ( ) минимум 8 = горизонтальная асимптота =, = вертикальные асимптоты Î( - ) - функция выпукла вверх Î( ) функция выпукла вниз 9 =- наклонная асимптота Î( - )È( ) функция выпукла вниз Î( ) функция выпукла вверх = и точки перегиба 5 ö ç ( ) точка максимума çç - è5 5 9 ø точка минимума =- 5 точка перегиба - cos + C - cos + si + C si + C l( + ) + C 5 l si + C 6 - l cos + C ö 7 + cos + + C C 9 çsi -cos C è ø + si - cos + C - cos + C l + C l( + e ) + C + si + C C ( - ) + C a e C si + C 9 l + + C l - +C a + 8 m m e e e e ( ) l C ( + ) - ( + ) + C 5 si( 5 + ) + C - l - + C 5 5 tg + C 5 6 arctg + C 7 l( + si ) + C 8 si + C 9 ( - ) + C ( ) C l + C + + / / e e 65

66 5 6 / 5 ( + ) + C l l + C, ( t = l ) arcsi C l + C 6 + C 7 l C l C 9 + e + e + C - 5 l l + C - arctg + C cos + C ( - ) + C tg - ctg + C 5 arctg + C 6 C - + cos 7 ( + a ) + C ( + l ) + C 9 l + C ( t = ) l( + e ) + C ( t = + e ) 5 l C ( - ) + ( t = -) 5 5 ( -a - a ) a- + C ( t = a- ) l( + ) + C 5 l l + C ö 55 l si + + si C ø cos + C C 58 + l - + C l + C 6 ( - ) + C 6 5tg + ctg + C C 6 + e + C 6 l C 65 arctg( ) + C C 67 l l( + ) + C C 69 l - + C 7 + arctg - + C 7 arcsi C 7 l - l + + C 7 (si - cos ) + C 66

67 7 + si + cos + C 75 ö l - C 8 ø + cos l tg + C, ( u si = si, ) d = υ si d 77 si + cos + C 78 C - + l e 79 C 7 ( ) ö e si -cos C 5 ø + 8 si - cos + C 8 C 9 ( l - ) + 8 (l - ) + C C e 85 - l C 86 arcctg + l( + ) + C e a ( asib -bcos b) 87 l( + ) - + arctg + C 88 + C a + b si + cos 89 e + C ( + )si + cos + C 9 e ( - ) + C 9 - ctg + l si + C 9 tg + l cos + C 9 l - + C 95 é ( l - ) + ù C ëê û ú C e l C l l tg + C si ( 8 - ) π πr 5 -l l π 55 - π 56 π ( e π + ) 5 ( e π + ) 6 S = S = 6 S = S = 9 65 S =6 66 S = 6 67 S = 68 S = S = 6, 76 6 S =, 5 6 S =, 95 67

68 6 S = S = 6 S = S = 6 66 P = π 67 P = é + + ù π π l( ) 68 P = ( -) 69 P = 56 π a ëê ûú 7 6 P = 6 π 6 V = π a b 6 V =8 5 π 6 V = 6π 6 V = π 65 V = 5 π 66 V =π 67 V = 58, 5π 68 V = 8 π 69 V = π 6 V = 8 π 6 V = π 6 V = 5 π 6 V =π Расходится π 6 π 6 Расходится 6 Расходится 6 π 6 -, Расходится 67 Расходится 68 Расходится 69 7 Расходится (по признаку Даламбера) 7 Расходится (по признаку Даламбера) 7 Сходится (по признаку Даламбера) 7 Расходится (по признаку сравнения) 75 Сходится (по признаку сравнения) 76 Сходится (по необходимому признаку сходимости) 77 Сходится (по признаку Даламбера) 78 Расходится (по признаку Даламбера) 79 Сходится (по признаку Даламбера) 7 Сходится (по признаку Даламбера) 7 Расходится (по признаку сравнения) 7 Сходится (по признаку сравнения) 7 Сходится (по признаку сравнения) 7 Расходится (по признаку сравнения) 75 Сходится (по признаку Даламбера) 76 Сходится 77 Сходится 78 Сходится 79 Расходится 7 Сходится 7 Расходится (по интегральному признаку) 68

69 7 Сходится (по интегральному признаку) 7 Расходится (по интегральному признаку) 7 Сходится (по интегральному признаку) 8 = C a 8 = a + C 8 =- 8 = ( + C ) + C ö = ø - 8 C 86 + l - = C 87 - = C ( ) l l l = C 89 + ( - ) = C 8 = - C 8 = e C 8 = ( C -l ) 8 arctg + l C + = 8 = ( -)l C( -) 85 + l C = 86 = 8( - ) 87 = C( + ) e - 88 l = C = l( C ) C 8 = = 8 = -C cos 8 ( + ) = + 8 e = e( + e ) 8 + = = C - 86 = Ce C 87 = - 88 e = l C 89 = = e C 8 = si + C cos 8 = C -l 8 = ( C + si ) 8 = ( + )( C + l + ) + 85 ( e + Ce ) = 86 - = C cos -si cos 87 = - ( ) 88 = ( + C)si + C 89 = + 8 = l 8 C 5 = + + C + C 8 = Cl - + C 8 = ± - + l =-lcos 85 = l

70 СОДЕРЖАНИЕ Введение I Вычисление пределов функций II Вычисление производных функций III Исследование функций и построение графиков IV Вычисление неопределенных интегралов 6 V Вычисление определенного интеграла VI Геометрические приложения определенного интеграла 5 VII Исследование на сходимость числовых рядов VIII Решение дифференциальных уравнений первого порядка 6 Варианты контрольных заданий 5 Ответы 59 7

71 7

72 ПОГОЖЕВ Сергей Эверестович ЗАДАЧИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ ПО ВЫСШЕЙ МАТЕМАТИКЕ Часть I Учебно-методическое пособие для студентов заочной формы обучения специальностей 85 «Финансы и кредит», 85 «Государственное и муниципальное управление», 855 «Управление персоналом» Подписано к печати Формат 6х8/6 Печать офсетная Бумага «Svetocop» Уч-изд л, Усл печ л 5 Тираж экз Цена договорная Отпечатано в ООО «ИПЦ "Легия"»: 6, г Вологда, Октябрьская, 9 7

Прощаясь с Байконуром… | Газета "Байконур"

Проходят годы, десятилетия, перестали приезжать на новое место службы в Байконур молодые офицеры-выпускники вузов, стали уезжать специалисты с космодрома. Мы все привыкли за годы службы и работы в Байконуре провожать и встречать друзей, соседей, знакомых, близких, и это вошло в традицию. Станция Тюра-Там и аэропорт Крайний стали неотъемлемой частью нашей жизни в Байконуре. Степь, Сырдарья, работа, рыбалка, совместный отдых, местные традиции, песок, напоминающий местами лунную поверхность, летняя жара стали для нас родными на долгие-долгие годы. И на какое время бы мы не уезжали, всегда тянуло домой, в свой любимый город и гарнизон. Выросли дети, пошли внуки и тоже стали уезжать кто куда. Но в этот раз наш друг не едет в отпуск, мы уже не будем встречать его здесь, он уезжает навсегда. Я говорю о Крикоре Хачересовиче Осканяне, начальнике Центра испытаний и применения измерительного комплекса филиала ФГУП «ЦЭНКИ» — «Космический центр «Южный», полковнике запаса, заслуженном испытателе, изобретателе, ветеране военной службы и ветеране космодрома Байконур.

Биографию Крикора Хачересовича, как и военную карьеру, можно писать под «копирку». Она ничем не отличается от биографий тысяч офицеров, проходивших службу на космодроме. Родился в селе Чалтыри Мясниковского района Ростовской области. После окончания школы №49 города Ростова-на-Дону в 1967 году поступил в Ростовское высшее военное командно-инженерное училище им. Главного маршала артиллерии М.И. Неделина. На полигон прибыл в августе 1972 года в звании лейтенанта. В дальнейшем служил и работал в должностях: инженер станции, начальник станции, начальник отделения в войсковой части 74828 (ИП-5), заместитель командира войсковой части 55427 по измерениям (ИП-3), начальник отдела, заместитель начальника пункта по измерениям войсковой части 13951 (ИП-1), начальник отдела войсковой части 25589 (ИП-8), начальник отдела, заместитель командира части, командир войсковой части 33857 (ИП-7), заместитель командира войсковой части 68586 по испытаниям (4 ЦИП).

С апреля 2001 года после завершения военной службы работал на предприятиях ракетно-космической отрасли, расположенных на комплексе «Байконур», заместителем начальника отделения — заместителем главного конструктора ФГУП «НПО ИТ», директором филиала ФГУП «НПО ИТ» на космодроме Байконур, а с декабря 2012 года в филиале ФГУП «ЦЭНКИ» — КЦ «Южный» в должности начальника ЦИП ИК.

За это время под его руководством окончательно был сформирован ЦИП ИК, который за 4 года своего существования с высоким качеством обеспечил более 70 пусков РКН с космодрома. Проведены работы по модернизации средств измерений ЦИП ИК, касающиеся в основном модернизации антенных систем Б-529 «Изумруд», «ТНП-57У», замены опорно-поворотного устройства П-30 с НРТК «Квант-СП», модернизации систем траекторных измерений на базе РЛС «Кама» и средств обработки информации, что позволило расширить функциональные возможности средств измерений, получения телеметрической информации станциями МПРС, увеличить дальность приёма информации от РКН, РБ и КА различного назначения, улучшить комплекс автоматической обработки ТМИ и перейти на современные методы передачи информации по цифровым каналам связи, успешно провести более 6000 сеансов измерений с КА научного, социально-экономического назначения и МКС.

За 44 года службы и работы на космодроме Крикор Хачересович за успехи в воинской службе, проявленную инициативу и высокие результаты, достигнутые при эксплуатации средств наземной космической инфраструктуры космодромов и командно-измерительного комплекса, награждён государственными наградами: орденом «За службу Родине в ВС СССР» 3 степени в 1982 году, орденом «За военные заслуги» в 1995 году; ведомственными наградами: медалью «50 лет ВС СССР» в 1968 году; медалью «60 лет ВС СССР» в 1978 году, медалью «70 лет ВС СССР» в 1988 году, медалью «За безупречную службу в ВС СССР» 1, 2, 3 степени в 1983, 1988, 1993 годах, медалью «Ветеран ВС СССР» в 1993 году, Знаком Федерального космического агентства «С. П. Королёв» в 2006 году, медалью «За заслуги в освоении космоса» в 2016 году.

Можно долго перечислять многочисленные заслуги человека, его награды и звания, называть огромные числа и даты… Но это так сухо и обыденно. Я хочу сказать просто: уезжает прекрасный человек, друг, грамотный специалист, внимательный и хороший отец. И в нашей шеренге на одного профессионала станет меньше… За эти годы мы привыкли, что мы все – это команда, сила, которая заставляет летать ракеты, крутить многотонные антенны и механизмы. Что на смену нам, повзрослевшим и поседевшим, придут другие. Хочется так думать…

Дорогой и уважаемый Крикор Хачересович! Вы приняли непростое решение уехать. У вас начинается новый, очень интересный этап в жизни. Ваши знания и опыт очень нужны нам. Желаем вам крепкого здоровья, благополучия, быстрейшей «акклиматизации», стабильности, мира и успехов на новом месте.

Ярослав ПРИЙДУН

3 years of operation on orbit



3

НПО

имеНи

С. А.ЛАВОЧКиНА



К.М.Пичхадзе





В.В.Ефанов

редакционная коллегия

 П.А.Грешилов

В.М.Давыдов

 К.А.Занин

 Х.Ж.Карчаев

 М.Б.Мартынов

 А.А.Моишеев

 А.Е.Назаров

 В.М.Романов

А.В.Савченко

С.Н.Солодовников

редакционный совет



В.В.Хартов

 О.М.Алифанов



В.В.Асмус

 А.А.Боярчук



Б.И.Глазов

 Л.М.Зеленый

 Х.И.Ибадинов



А.А.Любомудров

 М.Я.Маров



Ю.А.Матвеев



В.Ю.Мелешко



О.Г.Пенязьков

 Г. А.Попов



В.Е.Усачов

 В.С.Финченко



Е.Н.Хохлачев

 Б.М.Шустов



Я.С.Яцкив

журнал является

рецензируемым изданием

учредитель















содержание











 

































 

























































 





 

 

 

 

 



 

 



 





ежеквартальный научно-технический журнал

издается с 2009 года











Наука и СПО.

Территория свободы

Достижения в области информационных технологий сегодня позволяют человечеству решать такие задачи, к которым когда-то казалось невозможным подступиться. Их решение крайне важно и для научной сферы, и для практики. Участники 15-й конференции «Свободное программное обеспечение в высшей школе» обсудили, как применение свободного программного обеспечения позволяет обучать молодежь и проводить научные исследования. Конференция состоялась в феврале 2020 г. в Переславле-Залесском, ее организатор – компания «Базальт СПО» в партнерстве с Институтом программных систем имени А.К. Айламазяна РАН (ИПС РАН).

Наука и жизнь // Иллюстрации

Наука и жизнь // Иллюстрации

Какими знаниями и навыками должен обладать человек будущего? Существующие образовательные программы не в полной мере отвечают требованиям сегодняшнего и тем более завтрашнего дня. Работодателям и преподавателям учебных заведений необходима единая система ориентиров, на которую можно опираться при формировании учебных курсов и моделей профессиональных ролей. Ученые МГУ по заказу «Базальт СПО» провели научно-исследовательскую работу по анализу существующих методик и стандартов в сфере ИКТ, которые затрагивают вопросы классификации и описания профессиональных ролей и соответствующих им учебных курсов и образовательных программ. Результаты НИР легли в основу разработанной в МГУ «Системы развития цифровых навыков». Доктор технических наук Владимир Сухомлин в своем докладе отметил, что она позволяет формировать иерархические структуры навыков, на основе которых можно будет создавать системы навыков для конкретных организаций, подразделений, проектов. Описания навыков представлены в форме, названной авторами «SV-вектор» (Skill/Vacancy-vector), он позволяет легко объединять и дополнять различные описания.

Николай Непейвода, главный научный сотрудник ИПС РАН, посвятил свой доклад описанию задач, требующих высокой точности, и свободных программ, работающих с точными вычислениями. В частности, проанализировал применимость открытых программных библиотек GMP, NTL, CLN, MPI, Imath в арифметике произвольной точности. Доступность открытых библиотек позволяет беспрепятственно использовать их для обучения будущих математиков.

К научной работе в ИТ-сфере необходимо привлекать студентов. Если Россия всерьез ставит задачу стать технологически независимым государством, способным создавать собственные инновационные разработки, надо растить научную смену. Но сегодня существует много препятствий, мешающих студентам включиться в исследовательские проекты. Кроме учебы, им требуется работать, чтобы получать средства к существованию. Возникает сильный соблазн легко освоить простые технологии, позволяющие получать быстрый доход. И времени на получение фундаментального образования не остается. В ряде вузов нашли выход из сложившейся ситуации. Они сотрудничают с ИТ-компаниями и институтами РАН, которые включают студентов в проекте разработки свободного ПО. Например, компания «Процессные технологии» не первый год привлекает магистрантов МТУСИ в проект разработки системы RunaWFE Free — свободной системы для управления бизнес-процессами. Совместная работа с вузом строится в рамках вузовского курса проектного командного обучения (ПКО). Для исследовательских изысканий сотрудники компании предлагают ребятам свои инновационные идеи, которые они не успевают решать из-за плотной занятости. На выходе – новая качественная функциональность системы, описанная в дипломных работах. Студенты предъявляют этот открытый код и будущим работодателям, повышая свои шансы на достойное трудоустройство.

Аналогично строится сотрудничество математико-механического факультета СПбГУ и компании Embox Ltd. Студенты участвуют в создании свободной операционной системы реального времени Embox. Причем преподаватели – уже не руководители, а скорее кураторы проекта. Под их руководством ребята определяют направления развития проекта, выбирают лицензии, наиболее подходящие для продвижения продукта, формируют сообщество разработчиков и потребителей.

«Базальт СПО» проводит стажировки для студентов разных вузов – кандидатов в стажеры выбирают на конкурсной основе. Те, кто прошел испытания успешно, принимают участие в развитии дистрибутива операционной системы «Альт Образование», предназначенного для учебных заведений. Дистрибутив дает возможность познакомиться с различными аппаратными платформами. Недавно выпущенная версия ОС «Альт Образование 9» доступна для семи аппаратных платформ, включая российские «Эльбрус» и «Байкал».

Студенты Российского государственного социального университета трудятся в совместных проектах с Институтом медико-биологических проблем РАН. Программная часть создается с использованием СПО. Например, уже увидела свет новая версия прибора «Гомеостат Горбова Д.Ф.» для оценки сплоченности членов малых групп в критически важных сферах. Она готова к применению в космонавтике, медицине, спорте, армии. А пока прибор используется в учебном процессе вуза для обучения студентов по направлениям «Информатика и вычислительная техника», «Информационные системы и технологии» и др. К выходу в продуктив готова и другая разработка – прототип робота-помощника для лиц с ограниченными возможностями здоровья. Он создан на основе промышленного робота-манипулятора KUKA, для которого специально создана система управления на основе открытой платформы Arduino.

Ряд вузов организует исследовательскую работу студентов на базе собственных кафедр ИТ. В Брестском государственном техническом университете учащиеся старших курсов под руководством преподавателей разработали учебный материал для изучения технологии контейнеризации приложений. Сегодня это одна из самых востребованных и перспективных технологий на современном рынке ИТ. Курс нацелен на освоение платформы оркестрации контейнеров Kubernetes с открытым исходным кодом.

В Астраханском государственном техническом университете студенты под руководством преподавателей разрабатывают платформу Slang IDE для обучения начинающих программистов. Она приближена к профессиональным средам типа Visual Studio.NET. Студенты выполняют работы в рамках курсового и дипломного проектирования.

Чтобы вписаться в реалии современного цифрового мира, человеку приходится учиться на протяжении всей жизни. Начинать обучение детей цифровым навыкам необходимо с самого раннего возраста – это задача государственного масштаба. Для ее решения реализуется несколько федеральных программ. В их числе – проект создания во всех регионах страны площадок «Точки роста». Активное участие в воплощении идеи принимает Ассоциация разработчиков программных продуктов «Отечественный софт». На первом этапе в 34 пилотных школах столицы организованы ИТ-классы. Школьники изучают отечественный софт, в том числе – на основе СПО. Ведется преподавание по основам моделирования бизнес-процессов, архитектуре информационных систем, созданию искусственного интеллекта, средствам защиты и другим направлениям. Вскоре при участии российских ИТ-компаний будут проводиться стажировки и хакатоны, разбор реальных кейсов, мастер-классы.

По мнению учителей информатики, свободное ПО – отличный инструмент для развития исследовательского потенциала школьников. Артем Проскурнев, учитель информатики московской школы N 830, рассказал о своем опыте работы с СПО. На его уроках ученики охотно экспериментируют с кодом – например, изменяют детали пользовательского интерфейса. У детей загораются глаза, появляется желание не пользоваться готовым ПО, а создавать свое. Велика вероятность, что они захотят и дальше заниматься исследовательской работой и станут авторами инновационных технологий. Учитель предложил сделать обязательным изучение свободного программного обеспечения в школе, а умение им пользоваться проверять на Государственной Итоговой Аттестации.

Такой же творческий подход присущ и ученикам средней школы села Квашёнки (Талдомский район). Здесь организована площадка «Точка роста». Дети изучают школьный курс информатики, занимаются программированием, компьютерной анимацией, 3D-моделированием, инженерным дизайном. И даже создают мультфильмы в творческом объединении «Квашёнки Пикчерс».

В Щёлковском колледже автоматизации и информационных технологий ученики владеют технологиями создания WEB-документов и сайтов на основе ПО из дистрибутива ОС «Альт Образование 8». Этот проект отмечен дипломом победителя Всероссийского конкурса «Базальт СПО» «Операционная система «Альт» в образовательной организации».

Школа села Усениново – один из пионеров замены предустановленной ОС Windows на российскую операционную систему «Альт Образование». Ее ученики и педагоги доказали, что российская ОС проста в освоении и содержит в дистрибутиве исчерпывающий набор обучающих программ. При переходе на российское ПО сохраняется полная преемственность в работе с электронными документами и в использовании софта для обучения. Проект учителя информатики, обобщающий опыт работы с российской ОС, стал одним из победителей Всероссийского конкурса «Базальт СПО» «Операционная система «Альт» в образовательной организации».

Веская мотивация для освоения цифровых навыков есть сегодня и у пенсионеров. Даже у тех, кто раньше не был знаком с азами компьютерной грамотности. Алексей Федорчук, независимый эксперт, рассказал о работе над созданием сборника материалов, который послужит руководством для начинающих пользователей. Обучение строится на основе Linux и другого СПО.

Для обеспечения технологической независимости страны будущих разработчиков отечественных технологий необходимо обучать на основе российских ПО и компьютеров. Для этой цели на базовой кафедре АДЭ во МТУСИ «Технологии электронного обмена данными» уже используют программно-аппаратный комплекс ТОМИИТ для изучения сетевых технологий. Он построен на основе компьютеров «Эльбрус» и ОС «Альт».

Но российская вычислительная техника еще начинает путь на массовый рынок, поэтому ее стоимость высока для учебных заведений. Российские разработчики софта создали решения, которые позволяют обойти это временное препятствие. Так, ОС «Альт» обеспечивает развертывание на одной рабочей станции «Эльбрус 801-РС» до трех рабочих мест. Это дает экономию на стоимости системных блоков. Комплекс уже внедрен в нескольких детских технопарках «Кванториум».

В Нижегородской группе компаний «Азъ» разработали свободное программное обеспечение «MST», которое позволяет полностью автоматизировать процесс настройки многоместной системы (multi-seat) на персональном компьютере или ноутбуке под управлением ОС «Альт». «MST» применяется на рабочих местах сотрудников на заочном отделении Нижегородского радиотехнического колледжа (НРТК).

Рабочие места, оснащенные российскими компьютерами «Эльбрус», «Байкал-М» и «Байкал-Т», одноплатными компьютерами и российским СПО, были продемонстрированы на выставке, которая прошла в рамках конференции.

Видеозаписи докладов и презентации будут вскоре выложены в открытый доступ (следите за информацией на сайте https://www.basealt.ru/).

Всероссийская научно-практическая конференция "ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ И ЗАДАЧИ УПРАВЛЕНИЯ"

Информационное сообщение

Перечень секций

Регламент мероприятий

Рабочая программа конференции

ПОРЯДОК РАЗМЕЩЕНИЯ УЧАСТНИКОВ МЕРОПРИЯТИЯ: 

Рекомендации по размещению участников

ОРГАНИЗАЦИЯ ПРИБЫТИЯ УЧАСТНИКОВ : 

Рекомендуемые рейсы 

ДОГОВОРНЫЕ ДОКУМЕНТЫ:

· Форма договора и акта участника Конференции  (юр. лицо)

·Форма договора и акта участника Конференции   (физ.лицо) 

· Форма договора и акта участника молодежной школы-семинара _(юр.лицо) 

· Форма договора и акта участника молодежной школы-семинара (физ.лицо) 

Правила оформления договорных документов 

МАТЕРИАЛЫ ТРУДОВ КОНФЕРЕНЦИИ:

2021:

Журнал «Известия ЮФУ. Технические науки», тематический выпуск «Перспективные системы и задачи управления», №1-2021 (218) 

Сборник трудов XVI Всероссийской научно-практической конференции «Перспективные системы и задачи управления» и XII молодежной школы-семинара «Управление и обработка информации в технических системах» 

2020:

Журнал «Известия ЮФУ. Технические науки», тематический выпуск «Перспективные системы и задачи управления», №1-2020 (211) 

Сборник трудов XV Всероссийской научно-практической конференции «Перспективные системы и задачи управления» и XI молодежной школы-семинара «Управление и обработка информации в технических системах» (версия от 14. 10.2020)

ПРАВИЛА ОФОРМЛЕНИЯ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ: 

БАЗОВЫЕ ИНФОРМАЦИОННЫЕ РЕСУРСЫ КОНФЕРЕНЦИИ:

1. Журнал "ИЗВЕСТИЯ ЮФУ. ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ " (входит в список ВАК) 

-Правила оформления материалов статей для публикации в журнале "Известия ЮФУ. Технические науки " 

-Перечень научных специальностей, поддерживаемых в журнале "Известия ЮФУ. Технические науки" 

-Образец оформления статьи для журнала "Известия ЮФУ. Технические науки" 

2. Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции "Перспективные системы и задачи управления" (РИНЦ)

Правила оформления материалов для Сборника трудов конференции

-Образец оформления материалов в сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции "Перспективные системы и задачи управления"

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ПАРТНЕРЫ КОНФЕРЕНЦИИ

3. Журнал "Труды СПИИРАН" (входит в список ВАК и Scopus) 

-Правила оформления материалов статей для публикации в журнале "Труды СПИИРАН"

-Перечень научных специальностей, поддерживаемых в журнале "Труды СПИИРАН "  

-Образец оформления статьи для журнала "Труды СПИИРАН " 

4. Журнал «Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Технические науки» (входит в список ВАК) 

-Правила оформления материалов статей для публикации в журнале "Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Технические науки" 

-Перечень научных специальностей, поддерживаемых в журнале "Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Технические науки" 

5. Журнал "Мехатроника, автоматизация, управление" (входит в список ВАК и Scopus) 

-Правила оформления материалов статей для публикации в журнале "Мехатроника, автоматизация, управление"  

-Перечень научных специальностей, поддерживаемых в журнале "Мехатроника, автоматизация, управление"  

6. Научно-технический журнал «Подводные исследования и робототехника»

-Правила оформления материалов статей для публикации в журнале "Подводные исследования и робототехника " 

-Перечень научных специальностей, поддерживаемых в журнале "Подводные исследования и робототехника"   

ингибиторов тирозинкиназы для солидных опухолей за последние 20 лет (2001–2020) | Журнал гематологии и онкологии

  • 1.

    Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Глобальная статистика рака 2018: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире от 36 видов рака в 185 странах. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424.

    PubMed Google ученый

  • 2.

    Робинсон Д.Р., Ву Ю.М., Линь С.Ф. Семейство протеинтирозинкиназ генома человека.Онкоген. 2000. 19 (49): 5548–57.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Замечникова А. Новые подходы к разработке ингибиторов тирозинкиназы и их роли в борьбе с раком. Экспертное мнение о наркотиках Discov. 2014; 9 (1): 77–92.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    Дрейк Дж. М., Ли Дж. К., Витте О. Н.. Клиническое воздействие на мутированные протеинкиназы и протеинкиназы дикого типа при раке.Mol Cell Biol. 2014. 34 (10): 1722–32.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 5.

    Jiao Q, Bi L, Ren Y, et al. Успехи в изучении ингибиторов тирозинкиназы и их приобретенной устойчивости. Молочный рак. 2018; 17 (1): 36.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Zhang J, Yang PL, Gray NS. Лечение рака с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназ.Нат Рев Рак. 2009. 9 (1): 28–39.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Круг М., Хильгерот А. Последние достижения в разработке ингибиторов мультикиназ. Mini Rev Med Chem. 2008. 8 (13): 1312–27.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Брукман Ф., Джованнетти Э., Петерс Г. Ингибиторы тирозинкиназы: многоцелевые или одноцелевые? Мир J Clin Oncol.2011; 2 (2): 80–93.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 9.

    Аяти А., Могими С., Саларинеджад С. и др. Обзор прогрессирования ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) как эффективного подхода в таргетной терапии рака. Bioorg Chem. 2020; 99: 103811.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Le T, Gerber DE. Ингибиторы EGFR нового поколения при раке легких: как их лучше всего использовать? Раки (Базель).2019; 11 (3): 366.

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Розелл Р., Моран Т., Керальт С. и др. Скрининг мутаций рецепторов эпидермального фактора роста при раке легких. N Engl J Med. 2009. 361 (10): 958–67.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Shi Y, Au JS-K, Thongprasert S, et al. Проспективное молекулярно-эпидемиологическое исследование мутаций EGFR у азиатских пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого по гистологии аденокарциномы (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014. 9 (2): 154–62.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Zhang C, Leighl NB, Wu Y-L, et al. Новые методы лечения немелкоклеточного рака легкого. J Hematol Oncol. 2019; 12 (1): 45.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 14.

    Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Гефитиниб или карбоплатин-паклитаксел при аденокарциноме легких.N Engl J Med. 2009. 361 (10): 947–57.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Мицудоми Т., Морита С., Ятабэ И и др. Гефитиниб в сравнении с цисплатином плюс доцетакселом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, несущим мутации рецептора эпидермального фактора роста (WJTOG3405): открытое рандомизированное исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2010. 11 (2): 121–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Розелл Р., Карцерени Э., Жерве Р. и др. Эрлотиниб по сравнению со стандартной химиотерапией в качестве лечения первой линии для европейских пациентов с поздним немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR (EURTAC): многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2012. 13 (3): 239–46.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Икотиниб в сравнении с гефитинибом при ранее леченном распространенном немелкоклеточном раке легкого (ICOGEN): рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности, фаза 3.Ланцет Онкол. 2013. 14 (10): 953–61.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Ши Ю.К., Ван Л., Хан Б.Х. и др. Сравнение икотиниба первой линии с цисплатином / пеметрекседом в сочетании с поддерживающей терапией пеметрекседом у пациентов с аденокарциномой легких с прогрессирующей мутацией EGFR (CONVINCE): открытое рандомизированное исследование фазы 3. Энн Онкол. 2017; 28 (10): 2443–50.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Чжун В-З, Ван Ц., Мао В-М и др. Гефитиниб в сравнении с винорелбином плюс цисплатин в качестве адъювантной терапии для стадии II – IIIA (N1 – N2) EGFR-мутантного НМРЛ (ADJUVANT / CTONG1104): рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2018; 19 (1): 139–48.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Юэ Д., Сюй С., Ван Ц. и др. Эрлотиниб в сравнении с винорелбином плюс цисплатин в качестве адъювантной терапии у китайских пациентов с немелкоклеточным раком легкого (EVAN) с положительной мутацией EGFR стадии IIIA: рандомизированное открытое исследование фазы 2.Ланцет Респир Мед. 2018; 6 (11): 863–73.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Лю Ю., Хао Х, Лю Д. и др. Икотиниб в качестве адъювантного лечения пациентов с аденокарциномой легких стадии II-IIIA с мутацией EGFR (исследование ICWIP): протокол рандомизированного контролируемого исследования. Cancer Manag Res. 2020; 12: 4633–43.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 22.

    Wu YL, Cheng Y, Zhou X и ​​др. Дакомитиниб в сравнении с гефитинибом в качестве терапии первой линии для пациентов с немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR (ARCHER 1050): рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2017; 18 (11): 1454–66.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Mok TS, Cheng Y, Zhou X и ​​др. Улучшение общей выживаемости в рандомизированном исследовании, в котором дакомитиниб сравнивался с гефитинибом у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого и мутациями, активирующими EGFR.J Clin Oncol. 2018; 36 (22): 2244–50.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Lim SM, Syn NL, Cho BC, et al. Приобретенная устойчивость к таргетной терапии EGFR при немелкоклеточном раке легкого: механизмы и терапевтические стратегии. Лечение рака Ред. 2018; 65: 1–10.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al.Осимертиниб или пеметрексед с платиной в EGFR T790M - положительный рак легкого. N Engl J Med. 2016; 376 (7): 629–40.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 26.

    Soria J, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Осимертиниб при нелеченом распространенном немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. N Engl J Med. 2018; 378 (2): 113–25.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Рамалингам СС, Ванстенкисте Дж., Планчард Д. и др. Общая выживаемость с осимертинибом при нелеченом распространенном НМРЛ с мутацией EGFR. N Engl J Med. 2020; 382 (1): 41–50.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Mezquita L, Varga A, Planchard D. Безопасность осимертиниба при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. Экспертное мнение Drug Saf. 2018; 17 (12): 1239–48.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29.

    Хербст Р.С., Цубой М., Джон Т. и др. Осимертиниб в качестве адъювантной терапии у пациентов (пациентов) с НМРЛ с положительной мутацией EGFR (EGFRm) стадии IB – IIIA после полной резекции опухоли: ADAURA. J Clin Oncol. 2020; 38 (18_suppl): LBA5-LBA.

    Артикул Google ученый

  • 30.

    Реунгветваттана Т., Накагава К., Чо BC и др. Ответ ЦНС на осимертиниб по сравнению со стандартными ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у пациентов с нелеченым распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR.J Clin Oncol. 2018; 36 (33): 3290–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Ян Дж. Ч., Ким С. В., Ким Д. В. и др. Осимертиниб у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией рецептора эпидермального фактора роста и лептоменингеальными метастазами: исследование BLOOM. J Clin Oncol. 2019; 38 (6): 538–47.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 32.

    Лу С., Ван Ц., Чжан Г. и др.Многоцентровое открытое одностороннее исследование фазы II: ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения альмонертиниб для лечения предварительно обработанного EGFR T790M-положительного местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (APOLLO). Представлено на ежегодном собрании AACR. 2020; Реферат № CT190.

  • 33.

    Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Безопасность, клиническая активность и фармакокинетика альфлутиниба (AST2818) у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR T790M. J Thorac Oncol. 2020; 15 (6): 1015–26.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Shi Y, Hu X, Zhang S, et al. Эффективность и безопасность альфлутиниба (AST2818) у пациентов с НМРЛ с положительной мутацией T790M: многоцентровое исследование фазы IIb в одной группе. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9602.

    Артикул Google ученый

  • 35.

    Ан М., Хан Дж., Ли К. Х. и др. Лазертиниб у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR: результаты этапов увеличения дозы и увеличения дозы в рамках первого открытого многоцентрового исследования с участием людей, фаза 1-2.Ланцет Онкол. 2019; 20 (12): 1681–90.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Shi Y, Fang J, Shu Y, et al. OA01.08 - исследование фазы I для оценки безопасности и противоопухолевой активности BPI-7711 у пациентов с EGFRM + / T790M + с распространенным или рецидивирующим НМРЛ. J Thorac Oncol. 2019; 14 (11): S1126–7.

    Артикул Google ученый

  • 37.

    Tan DSW, Leighl NB, Riely GJ, et al.Безопасность и эффективность назартиниба (EGF816) у взрослых с немелкоклеточной карциномой легкого с мутантным EGFR: многоцентровое открытое исследование фазы 1. Ланцет Респир Мед. 2020; 8 (6): 561–72.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Ван З., Ян Дж., Хуанг Дж. И др. Аденокарцинома легкого, несущая EGFR T790M и транс-C797S, отвечает на комбинированную терапию TKI EGFR первого и третьего поколений и меняет аллельную конфигурацию при устойчивости.J Thorac Oncol. 2017; 12 (11): 1723–7.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 39.

    Арулананда С., До Х, Мусафер А. и др. Комбинация осимертиниба и гефитиниба при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR C797S и T790M. J Thorac Oncol. 2017; 12 (11): 1728–32.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 40.

    Леонетти А., Шарма С., Минари Р. и др. Механизмы устойчивости к осимертинибу при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR.Br J Рак. 2019; 121 (9): 725–37.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 41.

    Ван С., Сонг Й., Лю Д. EAI045: ингибитор EGFR четвертого поколения, преодолевающий устойчивость к T790M и C797S. Cancer Lett. 2017; 385: 51–4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Лю Х, Чжан Х, Ян Л. и др. Abstract 1320: доклиническая оценка TQB3804, мощного ингибитора EGFR C797S.Cancer Res. 2019; 79 (13 приложение): 1320.

    Google ученый

  • 43.

    Wang Y, Yang N, Zhang Y, et al. Эффективное лечение аденокарциномы легких, несущей активирующую мутацию EGFR, T790M и тройные мутации цис-C797S, с помощью комбинированной терапии бригатинибом и цетуксимабом. J Thorac Oncol. 2020; 15: 1369–75.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Чо Дж. Х., Лим Ш., Ан Х. Дж. И др.Осимертиниб для пациентов с немелкоклеточным раком легкого с необычными мутациями EGFR: многоцентровое открытое исследование фазы II (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020; 38 (5): 488–95.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Janne PA, Neal JW, Camidge DR, et al. Противоопухолевая активность TAK-788 при НМРЛ со вставками экзона 20 EGFR. J Clin Oncol. 2019; 37_suppl (15): 9007.

    Артикул Google ученый

  • 46.

    Le X, Goldman JW, Clarke JM и др. Позиотиниб показывает активность и стойкость ответов в подгруппах пациентов с НМРЛ с экзоном 20 EGFR, которые ранее лечились. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9514.

    Артикул Google ученый

  • 47.

    Ан М.Дж., Ян Дж., Ю Х и др. 136O: Осимертиниб в сочетании с дурвалумабом при немелкоклеточном раке легкого с мутантным EGFR: результаты исследования TATTON фазы Ib. J Thorac Oncol. 2016; 11 (4): S115.

    Артикул Google ученый

  • 48.

    Чиа П., Митчелл П., Добрович А. и др. Распространенность и естественное течение ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого и клиническое влияние таргетной терапии ингибиторами ALK. Clin Epidemiol. 2014; 6: 423–32.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 49.

    Маккаскер М.Г., Руссо А., Сцилла К.А. и др. Как я лечу ALK-положительный немелкоклеточный рак легких. ESMO Open. 2019; 4 (Приложение 2): e000524.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 50.

    Соломон Б.Дж., Мок Т., Ким Д.В. и др. Кризотиниб первой линии в сравнении с химиотерапией при ALK-положительном раке легкого. N Engl J Med. 2014; 371 (23): 2167–77.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 51.

    Шоу А.Т., Соломон Б.Дж., Бессе Б. и др. Мутации устойчивости к ALK и эффективность лорлатиниба при запущенном немелкоклеточном раке легкого, положительном к киназе анапластической лимфомы. J Clin Oncol. 2019; 37 (16): 1370–9.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 52.

    Ян И, Чжоу Дж, Чжоу Дж и др. Анализ эффективности, безопасности и биомаркеров энсартиниба при устойчивом к кризотинибу, ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого: многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед. 2020; 8 (1): 45–53.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 53.

    Хорн Л., Инфанте Дж. Р., Реккамп К. Л. и др. Энсартиниб (X-396) при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого: результат первой фазы I / II у человека. Многоцентровое исследование Clin Cancer Res.2018; 24 (12): 2771–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Duruisseaux M, Besse B, Cadranel J, et al. Общая выживаемость с кризотинибом и ингибиторами ALK следующего поколения при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого (IFCT-1302 CLINALK): ретроспективное исследование французской общенациональной группы. Oncotarget. 2017; 8 (13): 21903–17.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 55.

    Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Обновленные данные об эффективности и безопасности, а также о влиянии гибридного варианта EML4-ALK на эффективность алектиниба при нелеченном ALK-положительном распространенном немелкоклеточном раке легкого в глобальном исследовании III фазы ALEX. J Thorac Oncol. 2019; 14 (7): 1233–43.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Петерс С., Камидж Д.Р., Шоу А.Т. и др. Сравнение алектиниба и кризотиниба при нелеченном ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого.N Engl J Med. 2017; 377 (9): 829–38.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Li J, Knoll S, Bocharova I, et al. Сравнительная эффективность церитиниба первой линии и кризотиниба при запущенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого, положительном к киназе анапластической лимфомы: скорректированное непрямое сравнение с внешними контролями. Curr Med Res Opin. 2019; 35 (1): 105–11.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 58.

    Камидж Д.Р., Ким Х.Р., Ан М.Дж. и др. Бригатиниб в сравнении с кризотинибом при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2018; 379 (21): 2027–39.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Camidge R, Kim HR, Ahn MJ, et al. Сравнение бригатиниба и кризотиниба у пациентов с прогрессирующим ALK + NSCLC, ранее не получавшим ингибиторов ALK: обновленные результаты исследования III фазы ALTA-1L. Энн Онкол. 2019; 30: ix195–6.

    Артикул Google ученый

  • 60.

    Гаджил С., Петерс С., Мок Т. и др. Сравнение алектиниба и кризотиниба при немелкоклеточном раке легкого с положительным результатом анапластической лимфомы (ALK +), не получавшим лечения: эффективность ЦНС по результатам исследования ALEX. Энн Онкол. 2018; 29 (11): 2214–22.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 61.

    Ши Ю.К., Фанг Дж., Чжан С. и др. Безопасность и эффективность WX-0593 при ALK-положительном или ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого. Энн Онкол. 2019; 30: v607–8.

    Артикул Google ученый

  • 62.

    Shi YK, Hao XZ, Xing P, et al. Фаза I исследование безопасности и фармакокинетики CT-707 при ALK-положительном распространенном немелкоклеточном раке легкого. Энн Онкол. 2017; 28: x132.

    Артикул Google ученый

  • 63.

    Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Молекулярные механизмы устойчивости к ингибиторам ALK первого и второго поколения при раке легких с перестройкой ALK.Рак Discov. 2016; 6 (10): 1118–33.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Лорлатиниб у пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого: результаты глобального исследования фазы 2. Ланцет Онкол. 2018; 19 (12): 1654–67.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Recondo G, Mezquita L, Facchinetti F, et al.Различные механизмы устойчивости к ингибитору ALK третьего поколения лорлатинибу при раке легких с перестройкой ALK. Clin Cancer Res. 2020; 26 (1): 242–55.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    Лин Джессика JSAT. Последние достижения в нацеливании на ROS1 при раке легких. J Thorac Oncol. 2017; 12 (11): 1611–25.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Shaw A, Ou S, Bang Y, et al. Кризотиниб при немелкоклеточном раке легкого с перестройкой ROS1. N Engl J Med. 2014; 371 (21): 1963–71.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 68.

    Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Энтректиниб при немелкоклеточном раке легкого с положительным слиянием ROS1: интегрированный анализ трех фаз 1-2 исследований. Ланцет Онкол. 2020; 21 (2): 261–70.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Шоу А., Соломон Б., Киари Р. и др. Лорлатиниб при распространенном ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого: многоцентровое открытое, одноранговое исследование фазы 1-2. Ланцет Онкол. 2019; 20 (12): 1691–701.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Чо BC, Drilon AE, Doebele RC, et al. Безопасность и предварительная клиническая активность репотректиниба у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с положительным слиянием ROS1 (исследование TRIDENT-1).J Clin Oncol. 2019; 37 (15_suppl): 9011.

    Артикул Google ученый

  • 71.

    Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Паттерны метастатического распространения и механизмы устойчивости к кризотинибу при ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого. JCO Precis Oncol. 2017; 1: 1–13.

    Google ученый

  • 72.

    Fujiwara Y, Takeda M, Yamamoto N, et al. Безопасность и фармакокинетика DS-6051b у японских пациентов с немелкоклеточным раком легкого, несущим слияния ROS1: исследование фазы I.Oncotarget. 2018; 9 (34): 23729.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 73.

    Катаяма Р., Гонг Б., Тогаши Н. и др. Селективный ингибитор ROS1 / NTRK нового поколения DS-6051b преодолевает резистентную к кризотинибу мутацию ROS1-G2032R на доклинических моделях. Nat Commun. 2019; 10 (1): 3604.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 74.

    Hj B. Отличительная природа HER2-положительного рака молочной железы.N Engl J Med. 2005. 353 (16): 1652–4.

    Артикул Google ученый

  • 75.

    Wang M, Hu Y, Yu T, et al. Pan-HER-целенаправленный подход к терапии рака: механизмы, последние достижения и клинические перспективы. Cancer Lett. 2018; 439: 113–30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 76.

    Гейер С., Форстер Дж., Линдквист Д. и др. Лапатиниб плюс капецитабин при HER2-положительном распространенном раке молочной железы.N Engl J Med. 2006. 355 (26): 2733–43.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 77.

    Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, et al. Механизм, безопасность и эффективность трех ингибиторов тирозинкиназы лапатиниба, нератиниба и пиротиниба при HER2-положительном раке молочной железы. Am J Cancer Res. 2019; 9 (10): 2103–19.

    CAS PubMed Google ученый

  • 78.

    Джонстон С. Младший, Pivot JPX, et al.лапатиниб в сочетании с летрозолом по сравнению с летрозолом и плацебо в качестве терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов в постменопаузе. J Clin Oncol. 2009. 27 (33): 5538–46.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    Мартин М., Холмс Ф., Эйлерцен Б. и др. Нератиниб после адъювантной терапии на основе трастузумаба при HER2-положительном раке молочной железы (ExteNET): 5-летний анализ рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3.Ланцет Онкол. 2017; 18 (12): 1688–700.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 80.

    Саура С., Оливейра М., Фенг И-Х и др. Нератиниб + капецитабин в сравнении с лапатинибом + капецитабином у пациентов с HER2 + метастатическим раком молочной железы, ранее получавших ≥ 2 HER2-направленных режимов: результаты многонационального рандомизированного исследования III фазы NALA. J Clin Oncol. 2019; 37 (15_suppl): 1002.

    Артикул Google ученый

  • 81.

    Ma F, Li Q, Chen S, et al. Исследование фазы I и анализ биомаркеров пиротиниба, нового необратимого ингибитора тирозинкиназы рецептора Pan-ErbB, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, положительным по рецептору эпидермального фактора роста 2. J Clin Oncol. 2017; 35 (27): 3105–12.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 82.

    Xu B, Yan M, Ma F, et al. Пиротиниб или лапатиниб плюс капецитабин для лечения метастатического рака молочной железы HER2 + (PHOEBE): рандомизированное исследование фазы III.J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 1003.

    Артикул Google ученый

  • 83.

    Zhou C, Li X, Wang Q, et al. Пиротиниб при HER2-мутантной прогрессирующей аденокарциноме легкого после химиотерапии платиной: многоцентровое открытое одностороннее исследование фазы II. J Clin Oncol. 2020; 38: 2753–61.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 84.

    Мурти Р.К., Лой С., Окинес А. и др.Тукатиниб, трастузумаб и капецитабин при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы. N Engl J Med. 2020; 382 (7): 597–609.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 85.

    Стремена Р. Нератиниб и капецитабин при метастазах рака груди в мозг. Ланцет Онкол. 2019; 20 (4): e197.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 86.

    Насразадани А, Бруфски А.Нератиниб: появление нового игрока в лечении метастазов рака молочной железы HER2 + в мозг. Будущее Онкол. 2020; 16 (7): 247–54.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 87.

    Бачелот Т., Ромье Дж., Кампоне М. и др. Лапатиниб плюс капецитабин у пациентов с ранее нелеченными метастазами в мозг от HER2-положительного метастатического рака молочной железы (ПЕЙЗАЖ): исследование фазы 2 в одной группе. Ланцет Онкол. 2013. 14 (1): 64–71.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 88.

    Фридман Р.А., Гельман Р.С., Андерс К.К. и др. TBCRC 022: испытание фазы II нератиниба и капецитабина для пациентов с раком груди и метастазами в головной мозг, положительным по рецептору 2 эпидермального фактора роста. J Clin Oncol. 2019; 37 (13): 1081–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 89.

    Лин Н.Ю., Мурти Р.К., Андерс К.К. и др.Тукатиниб по сравнению с плацебо, добавленным к трастузумабу и капецитабину для пациентов с ранее леченным HER2 + метастатическим раком молочной железы с метастазами в мозг (HER2CLIMB). J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 1005.

    Артикул Google ученый

  • 90.

    Римави М., Де Анжелис С., Контрерас А. и др. Низкие уровни PTEN и мутации PIK3CA предсказывают устойчивость к неоадъювантному лапатинибу и трастузумабу без химиотерапии у пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2.Лечение рака груди Res. 2018; 167 (3): 731–40.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 91.

    Хайман Д.М., Лаэтч Т.В., Куммар С. и др. Эффективность ларотректиниба (LOXO-101), селективного ингибитора киназы рецептора тропомиозина (TRK), при раке слияния TRK у взрослых и детей. J Clin Oncol. 2017; 35 (18_suppl): LBA2501-LBA.

    Артикул Google ученый

  • 92.

    Chen Y, Chi P. Испытание ингибиторов TRK в корзине демонстрирует эффективность при раковых заболеваниях с положительным слиянием TRK. J Hematol Oncol. 2018; 11 (1): 78.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 93.

    Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. Раковые опухоли с положительным слиянием NTRK и терапия ингибиторами TRK. Нат Рев Клин Онкол. 2018; 15 (12): 731–47.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 94.

    Вайшнави А., Ле А., Добеле Р. Т.Р. Уничтожение старого онкогена в новую эру таргетной терапии. Рак Discov. 2015; 5 (1): 25–34.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 95.

    Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Эффективность ларотректиниба при положительном слиянии TRK раке у взрослых и детей. N Engl J Med. 2018; 378 (8): 731–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 96.

    Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Ларотректиниб у пациентов с солидными опухолями слияния TRK: объединенный анализ трех фаз 1/2 клинических испытаний. Ланцет Онкол. 2020; 21 (4): 531–40.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 97.

    Drilon A, van Tilburg CM, Farago AF, et al. Резюме CT199: Ларотректиниб у пациентов с раком слияния TRK: исходы в зависимости от предшествующей терапии и статуса эффективности. Cancer Res. 2020; 80 (приложение 16): CT199.

    Google ученый

  • 98.

    Деметри Г.Д., Пас-Арес Л., Фараго А.Ф. и др. Эффективность и безопасность энтректиниба у пациентов с опухолями слияния NTRK: объединенный анализ STARTRK-2, STARTRK-1 и ALKA-372-001. Энн Онкол. 2018; 29: ix175.

  • 99.

    Робинсон Г.В., Гаджар А.Дж., Говен К.М. и др. (2009) Испытание фазы 1 / 1B для оценки активности энтректиниба у детей и подростков с рецидивирующими или резистентными солидными опухолями, включая опухоли центральной нервной системы (ЦНС).J Clin Oncol. 2019; 37 (15_suppl): 10009.

    Артикул Google ученый

  • 100.

    Drilon A. Ингибиторы TRK при опухолевых заболеваниях с положительным слиянием TRK. Энн Онкол. 2019a; 30: viii23–30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 101.

    Дрилон А., Нагасубраманиан Р., Блейк Дж. Ф. и др. Ингибитор TRK-киназы нового поколения преодолевает приобретенную устойчивость к предшествующему ингибированию TRK-киназы у пациентов с солидными опухолями, позитивными по слиянию TRK.Рак Discov. 2017; 7 (9): 963–72.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 102.

    Хайман Д., Куммар С., Фараго А. и др. Резюме CT127: фаза I и расширенный доступ к LOXO-195 (BAY 2731954), селективному ингибитору TRK следующего поколения (TRKi). Cancer Res. 2019; 79 (13 приложение): 127.

    Google ученый

  • 103.

    Дрилон А., Чжай Д., Дэн В. и др.Abstract 442: Репотректиниб, ингибитор TRK следующего поколения, преодолевает мутации устойчивости к TRK, включая мутации растворителя, привратника и соединения. Cancer Res. 2019; 79 (13 приложение): 442.

    Google ученый

  • 104.

    Drilon A. Ингибиторы TRK при опухолевых заболеваниях с положительным слиянием TRK. Энн Онкол. 2019b; 30 Дополнение 8: viii23–30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 105.

    Cocco E, Schram AM, Kulick A, et al. Устойчивость к ингибированию TRK, опосредованная активацией конвергентного пути MAPK. Nat Med. 2019; 25 (9): 1422–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 106.

    Ferrara N, Adamis AP. Десять лет терапии антисосудистым фактором роста эндотелия. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15 (6): 385–403.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 107.

    Цинь С., Ли А., Йи М. и др. Последние достижения в области ингибиторов тирозинкиназы рецепторов ангиогенеза в терапии рака. J Hematol Oncol. 2019; 12 (1): 27.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 108.

    Medavaram S, Zhang YJE. Новые методы лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы. Exp Hematol Oncol. 2018; 7: 17.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 109.

    Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V и др. Сорафениб при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме. N Engl J Med. 2008. 359 (4): 378–90.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 110.

    Cheng A, Kang Y, Chen Z, et al. Эффективность и безопасность сорафениба у пациентов в Азиатско-Тихоокеанском регионе с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III. Ланцет Онкол. 2009. 10 (1): 25–34.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 111.

    Кудо М., Финн Р.С., Цинь С. и др. Ленватиниб против сорафениба в терапии первой линии у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой: рандомизированное исследование не меньшей эффективности 3 фазы. Ланцет. 2018; 391 (10126): 1163–73.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 112.

    Чжу А.Х., Финн Р.С., Икеда М. и др. Исследование фазы Ib ленватиниба (LEN) плюс пембролизумаб (PEMBRO) при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме (uHCC).J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 4519.

    Артикул Google ученый

  • 113.

    Bi F, Qin S, Gu S и др. Донафениб в сравнении с сорафенибом в качестве терапии первой линии при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме: открытое рандомизированное многоцентровое исследование фазы II / III. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 4506.

    Артикул Google ученый

  • 114.

    Bruix J, Qin S, Merle P, et al.Регорафениб для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые прогрессировали на лечении сорафенибом (RESORCE): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2017; 389 (10064): 56–66.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 115.

    Abou-Alfa G, Meyer T, Cheng A, et al. Кабозантиниб у пациентов с запущенной и прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой. N Engl J Med. 2018; 379 (1): 54–63.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 116.

    Li Q, Qin S, Gu S и др. Апатиниб в качестве терапии второй линии у китайских пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование III фазы. J Clin Oncol. 2020; 38 (15): 4507.

    Артикул Google ученый

  • 117.

    Han B, Li K, Wang Q, et al. Влияние анлотиниба в качестве терапии третьей линии или дальнейшего лечения на общую выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого: рандомизированное клиническое исследование фазы 3 ALTER 0303.JAMA Oncol. 2018; 4 (11): 1569–75.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 118.

    Cheng Y, Wang Q, Li K, et al. Анлотиниб OA13.03 в качестве терапии третьей или дополнительной линии при рецидиве SCLC: многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2. J Thorac Oncol. 2018; 13 (10): S351–2.

    Артикул Google ученый

  • 119.

    Ву Д., Ни Дж., Ху В. и др. Исследование фазы II анлотиниба у 45 пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легкого.Int J Cancer. 2020. https://doi.org/10.1002/ijc.33161.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 120.

    Лю Ю., Ху Х, Цзян Дж. И др. Проспективное исследование апатиниба у пациентов с мелкоклеточным раком легкого на обширной стадии после неэффективности двух или более линий химиотерапии. Онколог. 2020; 25 (5): e833–42.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 121.

    Поддубская Е, Баранова М, Аллина Д и др. Персонализированное назначение ингибиторов тирозинкиназы при неоперабельной метастатической холангиокарциноме. Exp Hematol Oncol. 2018; 7: 21.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 122.

    Като Ю., Табата К., Кимура Т. и др. Комбинированная терапия ленватинибом и анти-PD-1 антителом активирует CD8 + Т-клетки за счет уменьшения количества связанных с опухолью макрофагов и активации пути интерферона.PLoS One. 2019; 14 (2): e0212513.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 123.

    Суббиа В., Велчети В., Туч Б. и др. Селективное ингибирование киназы RET у пациентов с раком, измененным RET. Энн Онкол. 2018; 29 (8): 1869–76.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 124.

    Drilon A, Lin JJ, Filleron T, et al. Частота метастазов в мозг и исходы ингибиторов мультикиназ у пациентов с раком легких с перестройкой RET.J Thorac Oncol. 2018; 13 (10): 1595–601.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 125.

    Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Эффективность селперкатиниба при немелкоклеточном раке легкого с положительным результатом слияния RET. N Engl J Med. 2020; 383 (9): 813–24.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 126.

    Вирт Л.Дж., Шерман Э., Робинсон Б. и др. Эффективность селперкатиниба при раке щитовидной железы с измененным RET.N Engl J Med. 2020; 383 (9): 825–35.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 127.

    Gainor JFCG, Kim D-W, et al. Набор регистрационных данных из исследования пралсетиниба (BLU-667) фазы I / II ARROW у пациентов (пациентов) с распространенным слиянием RET + немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9515.

    Артикул Google ученый

  • 128.

    Subbiah V, Hu MIN, Gainor JF, et al.Клиническая активность ингибитора RET пралсетиниба (BLU-667) у пациентов с слиянием RET + солидные опухоли. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 109.

    Артикул Google ученый

  • 129.

    Соломон Б.Дж., Тан Л., Лин Дж.Дж. и др. Мутации фронта растворителя RET опосредуют приобретенную устойчивость к селективному ингибированию RET при злокачественных новообразованиях, вызванных RET. J Thorac Oncol. 2020; 15 (4): 541–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 130.

    Орган SL, Цао МС. Обзор сигнального пути c-MET. Ther Adv Med Oncol. 2011; 3 (1 приложение): S7–19.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 131.

    Садик А.А., Салджиа Р. МЕТ как возможная мишень для немелкоклеточного рака легкого. J Clin Oncol. 2013. 31 (8): 1089–96.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 132.

    Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C.Известные и новые роли онкогена MET при раке: последовательный подход к таргетной терапии. Нат Рев Рак. 2018; 18 (6): 341–58.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 133.

    Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Активация МЕТ через различные изменения сплайсинга экзона 14 происходит во многих типах опухолей и придает клиническую чувствительность к ингибиторам МЕТ. Рак Discov. 2015; 5 (8): 850–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 134.

    Camidge DR, Otterson GA, Clark JW и др. Кризотиниб у пациентов (пациентов) с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с амплификацией МЕТ: ​​обновленные данные по безопасности и эффективности из исследования фазы 1. J Clin Oncol. 2018; 36 (15_suppl): 9062.

    Артикул Google ученый

  • 135.

    Drilon A, Clark J, Weiss J, et al. Противоопухолевая активность кризотиниба при раке легких, несущем изменение экзона 14 МЕТ. Nat Med. 2020; 26 (1): 47–51.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 136.

    Shabnam R, Dy GK. Ингибирование МЕТ при немелкоклеточном раке легкого. EMJ. 2018; 4 (1): 100–11.

    Google ученый

  • 137.

    Le X, Felip E, Veillon R, et al. Первичный анализ эффективности и биомаркеров по результатам исследования VISION тепотиниба у пациентов (пациентов) с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с пропуском METex14. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9556.

    Артикул Google ученый

  • 138.

    Пайк П.К., Вейллон Р., Корто А.Б. и др. Фаза II исследования тепотиниба у пациентов с НМРЛ с мутациями METex14. J Clin Oncol. 2019; 37 (15_suppl): 9005.

    Артикул Google ученый

  • 139.

    Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Тепотиниб при немелкоклеточном раке легкого с пропущенными мутациями в экзоне 14 МЕТ. N Engl J Med. 2020; 383: 931–43.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 140.

    Вольф Дж., Сето Т., Хан Дж. Й и др. Капматиниб (INC280) при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) с мутацией METΔex14: данные по эффективности из исследования фазы II GEOMETRY mono-1. J Clin Oncol. 2019; 37 (15_suppl): 9004.

    Артикул Google ученый

  • 141.

    Wolf J, Overbeck TR, Han J-Y, et al. Капматиниб у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высоким уровнем МЕТ-амплификации: результаты исследования GEOMETRY mono-1 фазы 2.J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9509.

    Артикул Google ученый

  • 142.

    Groen HJM, Akerley WL, Souquet PJ, et al. Капматиниб у пациентов с мутированным в METex14 или высоким уровнем MET-амплифицированного распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ): результаты когорты 6 фазы 2 исследования GEOMETRY mono-1. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9520.

    Артикул Google ученый

  • 143.

    Лу С., Фанг Дж., Ли Х и др. Фаза II исследования саволитиниба у пациентов (пациентов) с легочной саркоматоидной карциномой (PSC) и другими типами немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), несущих в себе пропускающие мутации в экзоне 14 MET (METex14 +). J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9519.

    Артикул Google ученый

  • 144.

    Wang Q, Yang S, Wang K, et al. Ингибиторы МЕТ для таргетной терапии рака легких, устойчивого к EGFR TKI. J Hematol Oncol. 2019; 12 (1): 63.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 145.

    Zhang Z, Yang S, Wang Q. Влияние изменений MET на таргетную терапию ингибиторами EGFR-тирозинкиназы для EGFR-мутантного рака легких. Biomark Res. 2019; 7: 27.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 146.

    Пак К., Чжоу Дж., Ким Д.В. и др. Тепотиниб плюс гефитиниб у пациентов с МЕТ-амплифицированным EGFR-мутантным НМРЛ: отдаленные результаты исследования INSIGHT.Энн Онкол. 2019; 30: 159.

    Артикул Google ученый

  • 147.

    Ко Б., Халмос Б. Комбинированная терапия капматинибом и гефитинибом: будет ли НМРЛ с нарушенной регуляцией EGFR МЕТ «капитулировать»? Trans Lung Cancer Res. 2018; 7: S321–5.

    CAS Статья Google ученый

  • 148.

    Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Исследование фазы Ib / II капматиниба (INC280) в сочетании с гефитинибом после неэффективной терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR и нарушенной регуляцией фактора MET.J Clin Oncol. 2018; 36 (31): 3101–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 149.

    Sequist LV, Han J-Y, Ahn M-J, et al. Осимертиниб плюс саволитиниб у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR, усиленным МЕТ, после прогрессирования на ингибиторах тирозинкиназы EGFR: промежуточные результаты многоцентрового открытого исследования фазы 1b. Ланцет Онкол. 2020; 21 (3): 373–86.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 150.

    Мартинелли Э, Моргилло Ф, Троиани Т. и др. Устойчивость рака к терапии против пути EGFR-RAS-RAF: роль MEK. Cancer Treat Rev.2017; 53: 61–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 151.

    Cheng Y, Tian H. Текущее состояние разработки ингибиторов MEK. Молекулы. 2017; 22 (10): 1551.

    Артикул CAS Google ученый

  • 152.

    Roskoski R Jr. ERK1 / 2 MAP-киназы: структура, функция и регуляция. Pharmacol Res. 2012; 66 (2): 105–43.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 153.

    Роберт С., Флаэрти К.Т., Херси П. и др. Исследование фазы III METRIC: эффективность траметиниба (T), мощного и селективного ингибитора MEK (MEKi), в отношении выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) по сравнению с химиотерапией (C) у пациентов (pts) с BRAFV600E / K мутантная распространенная или метастатическая меланома (MM).J Clin Oncol. 2012; 30 (18_suppl): LBA8509.

    Артикул Google ученый

  • 154.

    Роберт С., Карашевска Б., Шахтер Дж. И др. Повышение общей выживаемости при меланоме при комбинированном применении дабрафениба и траметиниба. N Engl J Med. 2014; 372 (1): 30–9.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 155.

    Суббиа В., Крейтман Р., Вайнберг З. и др. Лечение дабрафенибом и траметинибом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы, мутантным по BRAF V600.J Clin Oncol. 2018; 36 (1): 7–13.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 156.

    Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Комбинированный вемурафениб и кобиметиниб при меланоме с мутацией BRAF. N Engl J Med. 2014; 371 (20): 1867–76.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 157.

    Даммер Р., Асьерто П.А., Гогас Х.Дж. и др. Общая выживаемость пациентов с мутантной меланомой по BRAF, получавших энкорафениб плюс биниметиниб по сравнению с вемурафенибом или энкорафенибом (COLUMBUS): многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2018; 19 (10): 1315–27.

    CAS Статья Google ученый

  • 158.

    Гросс AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Селуметиниб у детей с неоперабельными плексиформными нейрофибромами. N Engl J Med. 2020; 382 (15): 1430–42.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 159.

    Лонг Г.В., Флаэрти К.Т., Строяковский Д. и др. Дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с монотерапией дабрафенибом у пациентов с метастатической меланомой, мутантной по BRAF V600E / K: анализ долгосрочной выживаемости и безопасности исследования фазы 3.Энн Онкол. 2017; 28 (7): 1631–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 160.

    Копец С., Гротей А., Яегер Р. и др. Энкорафениб, биниметиниб и цетуксимаб при колоректальном раке с мутацией BRAF V600E. N Engl J Med. 2019; 381 (17): 1632–43.

    CAS Статья Google ученый

  • 161.

    Haugsten EM, Wiedlocha A, Olsnes S, et al. Роль рецепторов фактора роста фибробластов в канцерогенезе.Mol Cancer Res. 2010. 8 (11): 1439–52.

    CAS Статья Google ученый

  • 162.

    Zarrabi K, Paroya A, Wu SJJ, et al. Новые терапевтические средства для лечения рака мочеполовой системы. J Hematol Oncol. 2019; 12 (1): 89.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 163.

    Ноулз MA, Hurst CD. Молекулярная биология рака мочевого пузыря: новое понимание патогенеза и клинического разнообразия.Нат Рев Рак. 2015; 15 (1): 25–41.

    CAS Статья Google ученый

  • 164.

    Pal SK, Rosenberg JE, Hoffman-Censits JH, et al. Эффективность BGJ398, ингибитора рецепторов 1–3 фактора роста фибробластов, у пациентов с ранее пролеченной распространенной уротелиальной карциномой с изменениями FGFR3. Рак Discov. 2018; 8 (7): 812.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 165.

    Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ и др. Пембролизумаб в качестве терапии второй линии при запущенной уротелиальной карциноме. N Engl J Med. 2017; 376 (11): 1015–26.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 166.

    Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Эрдафитиниб при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме. N Engl J Med. 2019; 381 (4): 338–48.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 167.

    Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. FIGHT-202: исследование фазы II пемигатиниба у пациентов (pts) с ранее леченными местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой (CCA). Энн Онкол. 2019; 30: v876.

    Артикул Google ученый

  • 168.

    Джавле М., Келли Р.К., Ройчоудхури С. и др. AB051. П-19. Исследование фазы II инфигратиниба (BGJ398) на ранее пролеченной распространенной холангиокарциноме, содержащей слияния FGFR2. Hepatobiliar Surg Nutr.2019; 8 (Приложение 1): AB051.

    Артикул Google ученый

  • 169.

    Аббаспур Бабаи М., Камалидехган Б., Салим М. и др. Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (c-Kit): потенциальная терапевтическая мишень в раковых клетках. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 2443–59.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 170.

    Де Фалько С. Антиангиогенезная терапия: обновление после первого десятилетия.Korean J Intern Med. 2014; 29 (1): 1–11.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 171.

    Mei L, Du W, Idowu M, et al. Достижения и проблемы лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Фасад Онкол. 2018; 8: 135.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 172.

    Гудман В.Л., Рок Е.П., Дагер Р. и др. Резюме одобрения: сунитиниб для лечения резистентных к иматинибу или нетерпимых к иматинибу стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.Clin Cancer Res. 2007. 13 (5): 1367–73.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 173.

    Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al. Эффективность и безопасность регорафениба при запущенных стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта после неэффективности иматиниба и сунитиниба (GRID): международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2013. 381 (9863): 295–302.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 174.

    Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Эффективность и безопасность сунитиниба у пациентов с запущенной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта после неэффективности иматиниба: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2006. 368 (9544): 1329–38.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 175.

    Гуо Т., Хайду М., Агарам Н.П. и др. Механизмы устойчивости к сунитинибу в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта, несущих мутацию KITAY502-3ins: скрининг мутагенеза in vitro на устойчивость к лекарствам.Clin Cancer Res. 2009. 15 (22): 6862–70.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 176.

    Генрих М.К., Джонс Р.Л., Мерен М.В. и др. Клиническая активность авапритиниба при опухолях стромы желудочно-кишечного тракта (GIST) ≥ четвертой линии (4L +) и PDGFRA Exon 18. J Clin Oncol. 2019; 37 (15_suppl): 11022.

    Артикул Google ученый

  • 177.

    фон Мерен М., Серрано С., Бауэр С. и др.INVICTUS: интервенционное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы для оценки безопасности и эффективности рипретиниба в качестве терапии ≥ 4-й линии у пациентов с распространенными опухолями стромы желудочно-кишечного тракта (GIST), которые ранее получали лечение противоопухолевыми препаратами. Энн Онкол. 2019; 30: v925–6.

    Артикул Google ученый

  • 178.

    Blay J-Y, Serrano C, Heinrich MC, et al. Рипретиниб у пациентов с распространенными опухолями стромы желудочно-кишечного тракта (INVICTUS): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2020; 21 (7): 923–34.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 179.

    Вагнер А.Дж., Тэп В.Д., Шилдс А.Ф. и др. Исследование фазы I фармакокинетики (PK) и фармакодинамики (PD) одного PLX9486 и в комбинации (комбо) с ингибиторами KIT пексидартинибом (pexi) или сунитинибом (su) у пациентов (Pts) с распространенными солидными опухолями и опухолью стромы желудочно-кишечного тракта (GIST). ). J Clin Oncol. 2018; 36 (15_suppl): 11509.

    Артикул Google ученый

  • 180.

    Curtin JA, Busam K, Pinkel D, et al. Соматическая активация KIT при различных подтипах меланомы. J Clin Oncol. 2006. 24 (26): 4340–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 181.

    Карвахал Р.Д., Антонеску С.Р., Волчок Д.Д. и др. KIT как терапевтическая мишень при метастатической меланоме. ДЖАМА. 2011. 305 (22): 2327–34.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 182.

    Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Иматиниб для меланом, содержащих мутационно активированный или усиленный KIT, возникающий на слизистой, акральной и хронически поврежденной солнцем коже. J Clin Oncol. 2013. 31 (26): 3182–90.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 183.

    Гуо Дж., Карвахал Р.Д., Даммер Р. и др. Эффективность и безопасность нилотиниба у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой с KIT-мутацией: окончательные результаты глобального исследования TEAM фазы II в одной группе.Энн Онкол. 2017; 28 (6): 1380–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 184.

    Беквит Х., Йи Д. Мини-обзор: все ли ингибиторы передачи сигналов IGF плохи? Мол Эндокринол. 2015; 29 (11): 1549–57.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 185.

    Fassnacht M, Berruti A, Baudin E, et al. Линситиниб (OSI-906) по сравнению с плацебо для пациентов с местнораспространенным или метастатическим карциномой коры надпочечников: двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2015; 16 (4): 426–35.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 186.

    Tempero M, Oh D, Macarulla T, et al. Ибрутиниб в комбинации с наб-паклитакселом и гемцитабином в качестве терапии первой линии для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы: результаты исследования RESOLVE фазы 3. Энн Онкол. 2019; 30: iv126.

    Артикул Google ученый

  • 187.

    Молина-Серилло Дж., Алонсо-Гордоа Т., Гаджате П. и др. Тирозинкиназа Брутона (BTK) как многообещающая мишень при солидных опухолях. Cancer Treat Rev. 2017; 58: 41–50.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 188.

    Кэмпбелл Р., Чонг Дж., Хоукс Э.А. Новые показания к применению ингибиторов тирозинкиназы Брутона, помимо гематологических злокачественных новообразований. J Clin Med. 2018; 7 (4): 62.

    Артикул CAS Google ученый

  • 189.

    Bhullar KS, Lagarón NO, McGowan EM, et al. Терапия рака, направленная на киназы: прогресс, проблемы и направления на будущее. Молочный рак. 2018; 17 (1): 48.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 190.

    Нил Д.С., Бивона Т.Г. Устойчивость бесполезна: преодоление устойчивости к таргетной терапии аденокарциномы легких. NPJ Precis Oncol. 2017; 1 (1): 3.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 191.

    Накагава К., Гарон Е.Б., Сето Т. и др. Рамуцирумаб плюс эрлотиниб у пациентов с нелеченым, мутированным по EGFR , распространенным немелкоклеточным раком легкого (РЕЛЕ): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2019; 20 (12): 1655–69.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 192.

    Ян Дж. К., Ву Ю. Л., Шулер М. и др. Афатиниб в сравнении с химиотерапией на основе цисплатина для аденокарциномы легких с положительной мутацией EGFR (LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6): анализ данных общей выживаемости из двух рандомизированных исследований фазы 3.Ланцет Онкол. 2015; 16 (2): 141–51.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 193.

    Парк К., Тан Э.Х., О’Бирн К. и др. Афатиниб в сравнении с гефитинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR (LUX-Lung 7): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 2B. Ланцет Онкол. 2016; 17 (5): 577–89.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 194.

    Паз-Арес Л., Тан Э.Х., О’Бирн К. и др. Афатиниб по сравнению с гефитинибом у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией EGFR: данные об общей выживаемости из исследования фазы IIb LUX-Lung 7. Энн Онкол. 2017; 28 (2): 270–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 195.

    Soria JC, Felip E, Cobo M и др. Афатиниб в сравнении с эрлотинибом в качестве терапии второй линии у пациентов с запущенной плоскоклеточной карциномой легкого (LUX-Lung 8): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2015; 16 (8): 897–907.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 196.

    Ян Дж. К., Ши Дж. Ю., Су В. К. и др. Афатиниб для пациентов с аденокарциномой легких и мутациями рецепторов эпидермального фактора роста (LUX-Lung 2): испытание фазы 2. Ланцет Онкол. 2012. 13 (5): 539–48.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 197.

    Суда К., Нишино М., Кога Т. и др.Abstract 2200: сильная активность тарлоксотиниба in vitro в отношении EGFR C797S и других мутаций, резистентных к действующим ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Cancer Res. 2019; 79 (13 приложение): 2200.

    Google ученый

  • 198.

    Soria J-C, Tan DS, Chiari R, et al. Сравнение церитиниба первой линии с химиотерапией на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK (ASCEND-4): рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет. 2017; 389 (10072): 917–29.

    CAS Статья Google ученый

  • 199.

    Лим С.М., Ким Х.Р., Ли Дж.С. и др. Открытое многоцентровое исследование фазы II церитиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, несущим реаранжировку ROS1. J Clin Oncol. 2017; 35 (23): 2613–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 200.

    Drilon A, Siena S, Ou S, et al. Безопасность и противоопухолевая активность многоцелевого ингибитора Pan-TRK, ROS1 и ALK энтректиниба: объединенные результаты двух исследований фазы i (ALKA-372-001 и STARTRK-1).Рак Discov. 2017; 7 (4): 400–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 201.

    Пападопулос К.П., Ганди Л., Янне П.А. и др. Первое исследование DS-6051b на людях у пациентов с развитыми солидными опухолями (AST), проведенное в США. J Clin Oncol. 2018; 36 (15_suppl): 2514.

    Артикул Google ученый

  • 202.

    Ван И, Цзян Т., Цинь Зи и др. Вставки экзона 20 HER2 при немелкоклеточном раке легкого чувствительны к необратимому ингибитору тирозинкиназы пан-HER рецептора пиротинибу.Энн Онкол. 2019; 30 (3): 447–55.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 203.

    Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Сорафениб при запущенной светлоклеточной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2007. 356 (2): 125–34.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 204.

    Brose M, Nutting C, Jarzab B, et al. Сорафениб при лечении радиоактивного йодорезистентного, местнораспространенного или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3.Ланцет. 2014. 384 (9940): 319–28.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 205.

    Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Сунитиниб малат для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. N Engl J Med. 2011; 364 (6): 501–13.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 206.

    Торнтон К., Ким Г., Махер В.Э. и др. Вандетаниб для лечения симптоматического или прогрессирующего медуллярного рака щитовидной железы у пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим заболеванием: Резюме одобрения препарата Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Clin Cancer Res. 2012. 18 (14): 3722–30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 207.

    Гротей А., Ван Катсем Э., Собреро А. и др. Монотерапия регорафенибом для лечения ранее пролеченного метастатического колоректального рака (ПРАВИЛЬНО): международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2013. 381 (9863): 303–12.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 208.

    Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ и др. Ленватиниб в сравнении с плацебо при резистентном к радиоактивному йоду раке щитовидной железы. N Engl J Med. 2015; 372 (7): 621–30.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 209.

    Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Ленватиниб, эверолимус и его комбинация у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой: рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 2015; 16 (15): 1473–82.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 210.

    Маккер В., Раско Д., Фогельзанг Нью-Джерси и др. Ленватиниб плюс пембролизумаб у пациентов с распространенным раком эндометрия: промежуточный анализ многоцентрового открытого однорангового исследования фазы 2. Ланцет Онкол. 2019; 20 (5): 711–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 211.

    Элизей Р., Шлюмберже М., Мюллер С. и др.Кабозантиниб при прогрессирующем медуллярном раке щитовидной железы. J Clin Oncol. 2013. 31 (29): 3639–46.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 212.

    Choueiri T, Escudier B, Powles T, et al. Кабозантиниб в сравнении с эверолимусом при запущенной почечно-клеточной карциноме (METEOR): окончательные результаты рандомизированного открытого исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 2016; 17 (7): 917–27.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 213.

    Моцер Р., Хатсон Т., Томчак П. и др. Сунитиниб в сравнении с интерфероном альфа при метастатической почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2007. 356 (2): 115–24.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 214.

    Рини Б.И., Плимак ER, Стус В. и др. Пембролизумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2019; 380 (12): 1116–27.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 215.

    Motzer RJ, Пенков К., Хаанен Дж. И др. Авелумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2019; 380 (12): 1103–15.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 216.

    Chi Y, Yao Y, Wang S, et al. Анлотиниб при метастазировании саркомы мягких тканей: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и многоцентровое клиническое исследование. J Clin Oncol. 2018; 36 (15_suppl): 11503.

    Артикул Google ученый

  • 217.

    Ли Дж., Цинь С., Сюй Р. Х. и др. Эффект фруквинтиниба по сравнению с плацебо на общую выживаемость у пациентов с ранее леченным метастатическим колоректальным раком: рандомизированное клиническое исследование FRESCO. ДЖАМА. 2018; 319 (24): 2486–96.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 218.

    Li J, Qin S, Xu J, et al. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование апатиниба III фазы у пациентов с резистентной к химиотерапии прогрессирующей или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода.J Clin Oncol. 2016; 34 (13): 1448–54.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 219.

    Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Эффективность и безопасность суруфатиниба у пациентов с хорошо дифференцированными распространенными экстрапанкреатическими нейроэндокринными опухолями (НЭО): результаты рандомизированного исследования III фазы (SANET-ep). Энн Онкол. 2019; 30: v911.

    Артикул Google ученый

  • 220.

    Ким Дж. У., Хафез Н., Солиман Х. Х. и др. Предварительные данные об эффективности когорты мелкоклеточного рака легкого (SCLC), предварительно обработанной платиной, в исследовании NCI 9881: исследование фазы II цедираниба в комбинации с олапарибом при запущенных солидных опухолях. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 9065.

    Артикул Google ученый

  • 221.

    Тейлор М. Х., Ли С. Х., Маккер В. и др. Испытание фазы IB / II ленватиниба в сочетании с пембролизумабом у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой, раком эндометрия и другими избранными распространенными солидными опухолями.J Clin Oncol. 2020; 38 (11): 1154–63.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 222.

    Wang J, Fan Y, Zhao J, et al. Резюме CT083: Камрелизумаб плюс апатиниб при обширной стадии мелкоклеточного рака легкого (PASSION): многоцентровое, двухэтапное исследование фазы 2. Cancer Res. 2020; 80 (приложение 16): CT083.

    Артикул Google ученый

  • 223.

    Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI, et al.Обновленные результаты исследования эффективности JAVELIN Renal 101: авелумаб первой линии плюс акситиниб по сравнению с сунитинибом у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой. Энн Онкол. 2020; 31 (8): 1030–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 224.

    Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Общая выживаемость и анализ биомаркеров исследования комбинации торипалимаба фазы Ib, гуманизированного mAb IgG4 против запрограммированной смерти-1 (PD-1) с акситинибом у пациентов с метастатической меланомой слизистой оболочки.J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 10007.

    Артикул Google ученый

  • 225.

    Cousin S, Bellera CA, Guégan JP, et al. REGOMUNE: исследование фазы II регорафениба и авелумаба при солидных опухолях - результаты когорты метастатического колоректального рака (mCRC), не относящегося к MSI-H. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 4019.

    Артикул Google ученый

  • 226.

    Лу М., Цао И, Гонг Дж. И др.Резюме CT142: Фаза I испытания суруфатиниба и торипалимаба у пациентов с развитой солидной опухолью. Cancer Res. 2020; 80 (приложение 16)): CT142.

    Google ученый

  • 227.

    Шах М.Х., Шерман Э.Дж., Робинсон Б. и др. Сельперкатиниб (LOXO-292) у пациентов с RET-мутантным медуллярным раком щитовидной железы. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 3594.

    Артикул Google ученый

  • 228.

    Goto K, Oxnard GR, Tan DS-W и др. Сельперкатиниб (LOXO-292) у пациентов с RET-fusion + немелкоклеточным раком легкого. J Clin Oncol. 2020; 38 (15_suppl): 3584.

    Артикул Google ученый

  • Открытие препарата киназы 20 лет спустя после иматиниба: прогресс и направления на будущее

  • 1.

    Коэн, П. Протеинкиназы - главные мишени для лекарственных средств в XXI веке? Nat. Rev. Drug Discov. 1 , 309–315 (2002). Обзор истории разработки ингибиторов протеинкиназы до того момента, когда иматиниб был одобрен для клинического использования, и который обеспечивает основу для этой статьи .

    CAS PubMed Google ученый

  • 2.

    Витте, О. Н., Дасгупта, А. и Балтимор, Д. Белок вируса лейкемии мышей Абельсона фосфорилируется in vitro с образованием фосфотирозина. Nature 283 , 826–831 (1980).

    CAS PubMed Google ученый

  • 3.

    Велл, Д., Эшкрофт, Т., Марш, К., Гибсон, Дж. Дж. И Харрис, А. Л. Рецепторы эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого. Br. J. Cancer 55 , 513–516 (1987).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Haeder, M. et al. Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста в клеточных линиях рака легких человека. Cancer Res. 48 , 1132–1136 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 5.

    Lynch, T. J. et al. Активирующие мутации в рецепторе эпидермального фактора роста, лежащие в основе реакции немелкоклеточного рака легкого на гефитиниб. N. Engl. J. Med. 350 , 2129–2139 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Paez, J. G. et al. Мутации EGFR при раке легких: корреляция с клиническим ответом на терапию гефитинибом. Наука 304 , 1497–1500 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Pao, W. et al. Мутации гена рецептора EGF распространены при раке легких у «никогда не курильщиков» и связаны с чувствительностью опухолей к гефитинибу и эрлотинибу. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 13306–13311 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Shigematsu, H. et al. Клинические и биологические особенности, связанные с мутациями гена рецептора эпидермального фактора роста при раке легких. J. Natl Cancer Inst. 97 , 339–346 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Berger, A.H. et al. Высокопроизводительное фенотипирование соматических мутаций рака легких. Cancer Cell 30 , 214–228 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Campbell, J. D. et al. Отчетливые закономерности изменений соматического генома при аденокарциномах легких и плоскоклеточных карциномах. Nat. Genet. 48 , 607–616 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Breccia, M. & Alimena, G. Нилотиниб: ингибитор тирозинкиназы второго поколения для лечения хронического миелоидного лейкоза. Leuk. Res. 34 , 129–134 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 12.

    Кантарджян, Х., Джаббур, Э., Гримли, Дж. И Киркпатрик, П. Дазатиниб. Nat. Rev. Drug Discov. 5 , 717–718 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 13.

    Mealing, S. et al. Относительная эффективность иматиниба, дазатиниба и нилотиниба при впервые выявленном хроническом миелоидном лейкозе: систематический обзор и сетевой метаанализ. Exp. Гематол. Онкол. 2 , 5 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Cortes, J. E. et al. Непрямое сравнение влияния босутиниба, дазатиниба и нилотиниба на выживаемость и основной цитогенетический ответ с поправкой на сопоставление при лечении хронического миелолейкоза второй линии. Curr. Med. Res. Opin. 35 , 1615–1622 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 15.

    Redaelli, S. et al. Активность босутиниба, дазатиниба и нилотиниба против 18 мутантов BCR / ABL, устойчивых к иматинибу. J. Clin. Онкол. 27 , 469–471 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 16.

    Кортес, Дж. Э.и другие. Босутиниб в сравнении с иматинибом при недавно диагностированном хроническом миелоидном лейкозе: результаты рандомизированного исследования BFORE. J. Clin. Онкол. 36 , 231–237 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Noronha, G. et al. Ингибиторы ABL и мутации ABL-T315I. Curr. Верхний. Med. Chem. 8 , 905–921 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 18.

    О’Хара, Т., Забриски, М.С., Эйринг, А.М. и Дейнингер, М.В. Расширяя границы таргетной терапии при хроническом миелоидном лейкозе. Nat. Rev. Cancer 12 , 513–526 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 19.

    O’Hare, T. et al. AP24534, пан-BCR-ABL ингибитор хронического миелоидного лейкоза, эффективно ингибирует мутант T315I и преодолевает резистентность, основанную на мутациях. Cancer Cell 16 , 401–412 (2009).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Мой, Б., Киркпатрик, П., Кар, С. и Госс, П. Лапатиниб. Nat. Rev. Drug Discov. 6 , 431–432 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Christensen, J. G. et al. Циторедуктивная противоопухолевая активность PF-2341066, нового ингибитора киназы анапластической лимфомы и c-Met, в экспериментальных моделях анапластической крупноклеточной лимфомы. Mol. Рак Тер. 6 , 3314–3322 (2007). Интересный доклинический пример полифармакологии ингибитора киназы .

    CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Kwak, E. L. et al. Ингибирование киназы анапластической лимфомы при немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 363 , 1693–1703 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Solomon, B.J. et al. Кризотиниб первой линии в сравнении с химиотерапией при ALK-положительном раке легкого. N. Engl. J. Med. 371 , 2167–2177 (2014).

    PubMed Google ученый

  • 24.

    Mok, T. et al. Обновленные данные об общей выживаемости и окончательной выживаемости без прогрессирования для пациентов с ранее не получавшим лечения ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого в исследовании ALEX. Ann. Онкол. 31 , 1056–1064 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Peters, S. et al. Сравнение алектиниба и кризотиниба при нелеченном ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 377 , 829–838 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Camidge, D. R. et al. Бригатиниб в сравнении с кризотинибом при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого. Н.Англ. J. Med. 379 , 2027–2039 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Shaw, A. T. et al. Лорлатиниб или кризотиниб первой линии при запущенном ALK-положительном раке легкого. N. Engl. J. Med. 383 , 2018–2029 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Раджаби М. и Муса С. А. Роль ангиогенеза в лечении рака. Биомедицины 5 , 34 (2017).

    PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Llovet, J. M. et al. Сорафениб при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме. N. Engl. J. Med. 359 , 378–390 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 30.

    Faivre, S., Demetri, G., Sargent, W. & Raymond, E. Молекулярные основы эффективности сунитиниба и будущие клинические разработки. Nat. Rev. Drug Discov. 6 , 734–745 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Буковски Р. М., Ясотхан У. и Киркпатрик П. Пазопаниб. Nat. Rev. Drug Discov. 9 , 17–18 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Китинг, Г. М. Акситиниб: обзор распространенной почечно-клеточной карциномы. Наркотики 75 , 1903–1913 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 33.

    Рати, Н., Моган, Б. Л., Агарвал, Н. и Свами, У. Мини-обзор: кабозантиниб в лечении запущенной почечно-клеточной карциномы и гепатоцеллюлярной карциномы. Cancer Manag. Res. 12 , 3741–3749 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Дэвис С. П., Редди Х., Кайвано М. и Коэн П. Специфичность и механизм действия некоторых широко используемых ингибиторов протеинкиназ. Biochem. J. 351 , 95–105 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Bain, J. et al. Селективность ингибиторов протеинкиназ: дальнейшее обновление. Biochem. J. 408 , 297–315 (2007). Эта статья и Davies et al.(2000) представили и популяризировали использование панелей профилирования киназ для оценки специфичности ингибиторов киназ.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Yang, G. et al. HCK является детерминантой выживания, трансактивированной мутировавшим MYD88, и является прямой мишенью ибрутиниба. Кровь 127 , 3237–3252 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Shaw, A. T. et al. Кризотиниб при немелкоклеточном раке легкого с перестройкой ROS1. N. Engl. J. Med. 371 , 1963–1971 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Родиг С. Дж. И Шапиро Г. И. Кризотиниб, низкомолекулярный двойной ингибитор тирозинкиназ рецепторов c-Met и ALK. Curr. Opin. Расследование. Наркотики 11 , 1477–1490 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 39.

    Suh, K. J. et al. Анализ побочных эффектов, связанных с лечением дазатинибом и нилотинибом, у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза вне клинических испытаний. Внутр. J. Hematol. 106 , 229–239 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 40.

    Klaeger, S. et al. Целевой ландшафт клинических киназных препаратов. Наука 358 , eaan4368 (2017).

  • 41.

    Элкинс, Дж. М. и др. Подробная характеристика опубликованного набора ингибиторов киназ. Nat. Biotechnol. 34 , 95–103 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Ciceri, P. et al. Двойные ингибиторы киназы-бромодомена для рациональной полифармакологии. Nat. Chem. Биол. 10 , 305–312 (2014). Статья, демонстрирующая, что ингибиторы протеинкиназ часто связываются с BRD-содержащими белками, и что двойные ингибиторы киназа – BRD могут быть разработаны рационально .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Malik, N. et al. Подавление транскрипции гена интерферона β ингибиторами бромодоменов и экстра-терминальных (BET) членов семейства. Biochem. J. 468 , 363–372 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Ублюдок П. и др. Аутоантитела к IFN типа I у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука 370 , eabd4585 (2020).

  • 45.

    Zhang, Q. et al. Врожденные аномалии IFN-иммунитета I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука 370 , eabd4570 (2020).

  • 46.

    Колч, В. Значимые отношения: регуляция пути Ras / Raf / MEK / ERK посредством белковых взаимодействий. Biochem. J. 351 , 289–305 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Roy, F., Laberge, G., Douziech, M., Ferland-McCollough, D. & Therrien, M. KSR - это каркас, необходимый для активации модуля ERK / MAPK. Genes Dev. 16 , 427–438 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Террелл, Э. М. и Моррисон, Д. К. Ras-опосредованная активация киназ семейства Raf. Cold Spring Harb. Перспектива. Мед . 9 , a033746 (2019).

  • 49.

    Davies, H. et al. Мутации гена BRAF при раке человека. Nature 417 , 949–954 (2002). В этом исследовании используется последовательность генома человека для идентификации протеинкиназ, мутировавших при раке человека. Анализ показывает распространенность мутации BRAF V600E при злокачественной меланоме и других видах рака .

    CAS Google ученый

  • 50.

    Peng, S. B. et al. Ингибирование изоформ RAF и активных димеров с помощью LY3009120 приводит к противоопухолевой активности при раковых заболеваниях, мутантных по RAS или BRAF. Cancer Cell 28 , 384–398 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 51.

    Robert, C. et al. Пятилетние результаты лечения метастатической меланомой дабрафенибом и траметинибом. N. Engl. J. Med. 381 , 626–636 (2019). Обзор клинических исследований, которые выявили заметное улучшение лечения метастатической меланомы, вызванной сочетанием ингибиторов BRAF и MEK, по сравнению с любым ингибитором киназы, используемым отдельно .

    CAS PubMed Google ученый

  • 52.

    Long, G. V. et al. Адъювант дабрафениб плюс траметиниб при меланоме с мутацией BRAF III стадии. N. Engl. J. Med. 377 , 1813–1823 (2017 г.).

    CAS PubMed Google ученый

  • 53.

    Dummer, R. et al. Пятилетний анализ адъюванта дабрафениб плюс траметиниб при меланоме III стадии. Н.Англ. J. Med. 383 , 1139–1148 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54.

    Planchard, D. et al. Дабрафениб плюс траметиниб у пациентов с ранее леченным BRAF (V600E) -мутантным метастатическим немелкоклеточным раком легкого: открытое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 17 , 984–993 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Planchard, D. et al. Дабрафениб плюс траметиниб у пациентов с ранее нелеченым BRAF (V600E) -мутантным метастатическим немелкоклеточным раком легкого: открытое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 18 , 1307–1316 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 56.

    Холл-Джексон, К. А. и др. Парадоксальная активация Raf новым ингибитором Raf. Chem. Биол. 6 , 559–568 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 57.

    Poulikakos, P. I., Zhang, C., Bollag, G., Shokat, K. M. & Rosen, N. Ингибиторы RAF трансактивируют димеры RAF и передачу сигналов ERK в клетках с BRAF дикого типа. Природа 464 , 427–430 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Карулия, З., Гаватиотис, Э.& Poulikakos, P. I. Новые перспективы воздействия киназы RAF при раке человека. Nat. Rev. Cancer 17 , 676–691 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Su, F. et al. Мутации RAS в кожных плоскоклеточных карциномах у пациентов, получавших ингибиторы BRAF. N. Engl. J. Med. 366 , 207–215 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Хан, З. М. и др. Структурная основа действия препарата траметиниб на KSR-связанном МЕК. Природа 588 , 509–514 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Poh, A. Оценка двойного ингибитора RAF-MEK. Рак Discov. 11 , 5–6 (2020).

  • 62.

    van Geel, R. et al. Фаза 1 исследования пан-HER-ингибитора дакомитиниба в сочетании с ингибитором MEK1 / 2 PD-0325901 у пациентов с колоректальным, немелкоклеточным раком легких и поджелудочной железы с положительной мутацией KRAS. Br. J. Cancer 122 , 1166–1174 (2020).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 63.

    де Мигель М. и Кальво Е. Клинические проблемы ингибиторов иммунных контрольных точек. Cancer Cell 38 , 326–333 (2020).

    PubMed Google ученый

  • 64.

    Giraldo, N.A. et al. Клиническая роль TME при солидном раке. Br. J. Cancer 120 , 45–53 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 65.

    Baldewijns, M. M. et al. Передача сигналов VHL и HIF в канцерогенезе почечных клеток. J. Pathol. 221 , 125–138 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 66.

    Liu, P. et al. Кризотиниб-индуцированная гибель иммуногенных клеток при немелкоклеточном раке легкого. Nat. Commun. 10 , 1486 (2019). Первое свидетельство того, что белок TKI способен вызывать гибель иммуногенных клеток .

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Frederick, D. T. et al. Ингибирование BRAF связано с повышенной экспрессией антигена меланомы и более благоприятным микроокружением опухоли у пациентов с метастатической меланомой. Clin. Cancer Res. 19 , 1225–1231 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Dummer, R. et al. Комбинированное ингибирование PD-1, BRAF и MEK при распространенной мутантной меланоме по BRAF: оценка безопасности и когорты биомаркеров COMBI-i. Nat. Med. 26 , 1557–1563 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 69.

    П. Натан, Р. Д. и др. LBA43 - Спартализумаб плюс дабрафениб и траметиниб (Sparta-DabTram) у пациентов (пациентов) с ранее нелеченой нерезектабельной или метастатической меланомой BRAF V600: результаты рандомизированной части 3 исследования COMBI-i фазы III. Ann. Онкол. 31 , S1142 – S1215 (2020).

    Google ученый

  • 70.

    Yang, J. C. et al. Осимертиниб плюс дурвалумаб в сравнении с монотерапией осимертинибом при EGFR T790M-положительном НМРЛ после предыдущей терапии EGFR TKI: краткий отчет CAURAL. J. Thorac. Онкол. 14 , 933–939 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 71.

    Шпигель, Д.R. et al. Фаза 1/2 исследования безопасности и переносимости ниволумаба в сочетании с кризотинибом в качестве первой линии лечения транслокации киназы анапластической лимфомы - положительного распространенного немелкоклеточного рака легкого (CheckMate 370). J. Thorac. Онкол. 13 , 682–688 (2018).

    PubMed Google ученый

  • 72.

    Glodde, N. et al. Реактивные ответы нейтрофилов, зависящие от рецептора тирозинкиназы c-MET, ограничивают иммунотерапию рака. Иммунитет 47 , 789–802.e789 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 73.

    Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04139317 (2021 г.).

  • 74.

    Hemmings, B.A. & Restuccia, D. F. Путь PI3K-PKB / Akt. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 4 , а011189 (2012).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Flinn, I. W. et al. Иделалисиб, селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы-дельта, в качестве терапии ранее лечившейся вялотекущей неходжкинской лимфомы. Кровь 123 , 3406–3413 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 76.

    Sapon-Cousineau, V., Sapon-Cousineau, S. & Assouline, S. Ингибиторы PI3K и их роль в качестве новых агентов для таргетной терапии лимфомы. Curr. Относиться. Комплектация Онкол. 21 , 51 (2020).

    PubMed Google ученый

  • 77.

    Andre F. et al. Алпелисиб при распространенном раке молочной железы с мутацией PIK3CA и положительным рецептором гормонов. N. Engl. J. Med. 380 , 1929–1940 (2019).

    CAS Google ученый

  • 78.

    Smyth, L. M. et al. Капивасертиб, ингибитор киназы AKT, в виде монотерапии или в комбинации с фулвестрантом у пациентов с AKT1-мутантным E17K, ER-положительным метастатическим раком молочной железы. Clin. Cancer Res. 26 , 3947–3957 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Rudolph, M. et al. Профилирование мутации AKT1 (E17K) при раке молочной железы: распространенность, сопутствующие онкогенные изменения и выявление на основе крови. BMC Рак 16 , 622 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 80.

    Джонс, Р. Х. и др. Фулвестрант плюс капивасертиб по сравнению с плацебо после рецидива или прогрессирования ингибитора ароматазы при метастатическом, эстроген-положительном раке молочной железы (FAKTION): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 21 , 345–357 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Maemondo, M. et al. Гефитиниб или химиотерапия немелкоклеточного рака легкого с мутированным EGFR. N. Engl. J. Med. 362 , 2380–2388 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82.

    Oizumi, S. et al. Качество жизни с гефитинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR: анализ качества жизни в исследовании северо-восточной японской исследовательской группы 002. Онколог 17 , 863–870 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Hosomi, Y. et al. Гефитиниб в сравнении с гефитинибом в сочетании с химиотерапией при немелкоклеточном раке легкого с мутированным рецептором эпидермального фактора роста: исследование NEJ009. J. Clin. Онкол. 38 , 115–123 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 84.

    Noronha, V. et al. Гефитиниб в сравнении с гефитинибом в сочетании с химиотерапией пеметрекседом и карбоплатином при раке легкого с мутацией EGFR. J. Clin. Онкол. 38 , 124–136 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 85.

    Reungwetwattana, T. et al. Ответ ЦНС на осимертиниб по сравнению со стандартными ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у пациентов с нелеченым распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR. J. Clin. Онкол. 36 , 3290–3297 (2018).

    CAS Google ученый

  • 86.

    Камидж, Д.R. et al. Исследовательский анализ активности бригатиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, положительным по киназе анапластической лимфомы, и метастазами в головной мозг в двух клинических испытаниях. J. Clin. Онкол. 36 , 2693–2701 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 87.

    Solomon, B.J. et al. Лорлатиниб у пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого: результаты глобального исследования фазы 2. Ланцет Онкол. 19 , 1654–1667 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 88.

    Subbiah, V. et al. Селективное ингибирование киназы RET у пациентов с раком, измененным RET. Ann. Онкол. 29 , 1869–1876 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Lin, J. J. et al. Эффективность алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ и симптоматическими или крупными метастазами в ЦНС. J. Thorac. Онкол. 14 , 683–690 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 90.

    Yang, J.C.H. et al. Осимертиниб у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией рецептора эпидермального фактора роста и лептоменингеальными метастазами: исследование BLOOM. J. Clin. Онкол. 38 , 538–547 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 91.

    Оу, С. Х., Соммерс, К. Р., Азада, М. С. и Гарон, Э. Б. Алектиниб вызывает стойкий (> 15 месяцев) полный ответ у ALK-положительного пациента с немелкоклеточным раком легкого, у которого на кризотинибе развился диффузный лептоменингеальный карциноматоз. Онколог 20 , 224–226 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 92.

    Гудвин, С., Макферсон, Дж. Д. и Маккомби, У. Р. Достижение совершеннолетия: десять лет технологий секвенирования следующего поколения. Nat. Преподобный Жене. 17 , 333–351 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 93.

    Сескон, Д. В., Братман, С. В., Чан, С. М. и Сиу, Л. Л. Циркулирующая ДНК опухоли и жидкостная биопсия в онкологии. Nat. Рак 1 , 276–290 (2020). В этом обзоре обсуждается текущая картина применения жидкостной биопсии ктДНК при раке и освещаются возможности для клинических исследований .

    Google ученый

  • 94.

    Li, J. W., Cao, S.H., Xu, J. L. & Zhong, H. De novo амплификация МЕТ способствует внутренней устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого поколения. Cancer Biol. Ther. 20 , 1183–1186 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 95.

    Yu, H.A. et al. Плохая реакция на эрлотиниб у пациентов с опухолями, содержащими исходные мутации EGFR T790M, обнаруженные при рутинных клинических молекулярных исследованиях. Ann. Онкол. 25 , 423–428 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Wander, S. A. et al. Геномный ландшафт внутренней и приобретенной устойчивости к ингибиторам циклин-зависимой киназы 4/6 у пациентов с метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов. Рак Discov. 10 , 1174–1193 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 97.

    Guo, R. et al. Устойчивость к ингибиторам МЕТ у пациентов с раком легких с измененным экзоном 14 МЕТ. J. Clin. Онкол. 37 , 9006–9006 (2019).

    Google ученый

  • 98.

    Ловли, К. М. и Шоу, А. Т. Молекулярные пути: устойчивость к ингибиторам киназ и значение для терапевтических стратегий. Clin. Cancer Res. 20 , 2249–2256 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Robey, R. W. et al. Возвращаясь к роли переносчиков ABC в раке с множественной лекарственной устойчивостью. Nat. Rev. Cancer 18 , 452–464 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Eyers, PA, Craxton, M., Morrice, N., Cohen, P. & Goedert, M. Преобразование членов семейства MAP-киназ, нечувствительных к SB 203580, в формы, чувствительные к лекарствам, с помощью одной аминокислоты подмена. Chem.Биол. 5 , 321–328 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 101.

    Clark, K. et al. Фосфорилирование CRTC3 киназами, индуцируемыми солью, контролирует взаимное превращение классически активированных и регуляторных макрофагов. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 16986–16991 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 102.

    Gorre, M. E. et al. Клиническая резистентность к терапии рака STI-571, вызванная мутацией или амплификацией гена BCR-ABL. Science 293 , 876–880 (2001). Один из первых примеров клинической лекарственной устойчивости к ингибитору киназы, опосредованной мутацией привратника .

    CAS PubMed Google ученый

  • 103.

    Нгуен, К. С., Кобаяши, С. и Коста, Д. Б. Приобретенная устойчивость к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого в зависимости от пути рецептора эпидермального фактора роста. Clin. Рак легких 10 , 281–289 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104.

    Yun, C.H. et al. Мутация T790M в киназе EGFR вызывает лекарственную устойчивость за счет увеличения сродства к АТФ. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 2070–2075 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Drilon, A. et al. Репотректиниб (TPX-0005) представляет собой ингибитор ROS1 / TRK / ALK нового поколения, который эффективно ингибирует мутации ROS1 / TRK / ALK на передней поверхности растворителя. Рак Discov. 8 , 1227–1236 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106.

    Solomon, B.J. et al. Мутации фронта растворителя RET опосредуют приобретенную устойчивость к селективному ингибированию RET при злокачественных новообразованиях, вызванных RET. J. Thorac. Онкол. 15 , 541–549 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 107.

    Cocco, E. et al. Мутации TRK xDFG запускают переключение чувствительности с ингибиторов киназы I на II. Рак Discov. 11 , 126–141 (2021).

    CAS PubMed Google ученый

  • 108.

    Волм М. и Эфферт Т. Прогнозирование лекарственной устойчивости рака и его значение для персонализированной медицины. Фронт. Онкол. 5 , 282 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Husain, H. et al. Стратегии преодоления механизмов обхода, опосредующих клиническую устойчивость к ингибированию тирозинкиназы EGFR при раке легких. Mol. Рак Тер. 16 , 265–272 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 110.

    Lin, J. J. et al. Механизмы устойчивости к селективным ингибиторам тирозинкиназы RET при немелкоклеточном раке легкого с положительным слиянием RET. Ann. Онкол. 31 , 1725–1733 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 111.

    Лаво П. и Андре Ф. Стратегии преодоления резистентности к трастузумабу при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2: акцент на новых данных клинических испытаний. BMC Med. 12 , 132 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 112.

    D’Amato, V. et al. Механизмы устойчивости к лапатинибу при раке молочной железы, вызванном HER2. Лечение рака. Ред. 41 , 877–883 (2015).

    PubMed Google ученый

  • 113.

    Yang, C. et al. Приобретенная амплификация CDK6 способствует устойчивости рака груди к ингибиторам CDK4 / 6 и потере передачи сигналов ER и зависимости. Онкоген 36 , 2255–2264 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114.

    Эррера-Абреу, М. Т. и др. Ранняя адаптация и приобретенная устойчивость к ингибированию CDK4 / 6 при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена. Cancer Res. 76 , 2301–2313 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Min, A. et al. Сверхэкспрессия циклина E придает устойчивость к специфическому ингибитору CDK4 / 6 palbociclib в клетках рака желудка. Cancer Lett. 430 , 123–132 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 116.

    Pandey, K. et al. Комбинированное ингибирование CDK2 и CDK4 / 6 преодолевает устойчивость к пальбоциклибу при раке груди за счет усиления старения. Раков 12 , 3566 (2020).

  • 117.

    Bordi, P. et al. Обнаружение мутаций ALK и KRAS в циркулирующей опухолевой ДНК у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ с прогрессированием заболевания во время лечения кризотинибом. Clin. Рак легких 18 , 692–697 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 118.

    Suzawa, K. et al. Активация KRAS опосредует устойчивость к таргетной терапии при немелкоклеточном раке легкого с мутантным экзоном 14 MET. Clin.Cancer Res. 25 , 1248–1260 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 119.

    Ohashi, K. et al. Рак легких с приобретенной устойчивостью к ингибиторам EGFR иногда содержит мутации гена BRAF, но не имеет мутаций в KRAS, NRAS или MEK1. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , E2127 – E2133 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 120.

    de Bruin, E.C. et al. Снижение экспрессии NF1 придает устойчивость к ингибированию EGFR при раке легких. Рак Discov. 4 , 606–619 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121.

    Jamme, P. et al. Изменения в пути PI3K приводят к устойчивости к ингибиторам МЕТ в НМРЛ, несущих пропущенные мутации в экзоне 14 МЕТ. J. Thorac. Онкол. 15 , 741–751 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 122.

    Costa, C. et al. Потеря PTEN опосредует клиническую перекрестную резистентность к ингибиторам CDK4 / 6 и PI3Kα при раке молочной железы. Рак Discov. 10 , 72–85 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 123.

    Juric, D. et al. Конвергентная потеря PTEN приводит к клинической устойчивости к ингибитору PI (3) Kα. Природа 518 , 240–244 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 124.

    Sos, M. L. et al. Потеря PTEN способствует устойчивости к эрлотинибу при EGFR-мутантном раке легкого за счет активации Akt и EGFR. Cancer Res. 69 , 3256–3261 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 125.

    Solca, F. et al. Свойства связывания с мишенью и клеточная активность афатиниба (BIBW 2992), необратимого блокатора семейства ErbB. J. Pharmacol. Exp. Ther. 343 , 342–350 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 126.

    Engelman, J. A. et al. PF00299804, необратимый ингибитор пан-ERBB, эффективен в моделях рака легких с мутациями EGFR и ERBB2, устойчивыми к гефитинибу. Cancer Res. 67 , 11924–11932 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 127.

    Cross, D. A. E. et al. AZD9291, необратимый TKI EGFR, преодолевает опосредованную T790M устойчивость к ингибиторам EGFR при раке легких. Рак Discov. 4 , 1046–1061 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Kim, E. S. Olmutinib: первое глобальное одобрение. Наркотики 76 , 1153–1157 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 129.

    Mok, T. S. et al. Осимертиниб или платиновый пеметрексед при EGFR T790M-положительном раке легкого. N. Engl. J. Med. 376 , 629–640 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 130.

    Soria, J. C. et al. Осимертиниб при нелеченом распространенном немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. N. Engl. J. Med. 378 , 113–125 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 131.

    Ramalingam, S. S. et al. Общая выживаемость с осимертинибом при нелеченом распространенном НМРЛ с мутацией EGFR. N. Engl. J. Med. 382 , 41–50 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 132.

    Leonetti, A. et al. Механизмы устойчивости к осимертинибу при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. Br. J. Cancer 121 , 725–737 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 133.

    Thress, K. S. et al. Приобретенная мутация EGFR C797S опосредует устойчивость к AZD9291 при немелкоклеточном раке легкого, несущем EGFR T790M. Nat. Med. 21 , 560–562 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 134.

    Katayama, R. et al. Механизмы приобретенной устойчивости к кризотинибу при раке легких с перестройкой ALK. Sci. Transl Med. 4 , 120ра117 (2012).

    Google ученый

  • 135.

    Crinò, L. et al. Многоцентровое исследование фазы II общей и внутричерепной активности церитиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с перестройкой ALK, ранее получавших химиотерапию и кризотиниб: результаты исследования ASCEND-2. J. Clin. Онкол. 34 , 2866–2873 (2016).

    PubMed Google ученый

  • 136.

    Shaw, A. T. et al. Алектиниб при ALK-положительном, кризотиниб-резистентном немелкоклеточном раке легкого: одногрупповое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 17 , 234–242 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 137.

    Геттер, С.N. et al. Активность и безопасность бригатиниба при немелкоклеточном раке легкого с перестройкой ALK и других злокачественных новообразованиях: открытое исследование фазы 1/2 в одной группе. Ланцет Онкол. 17 , 1683–1696 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 138.

    Gainor, J. F. et al. Молекулярные механизмы устойчивости к ингибиторам ALK первого и второго поколения при раке легких с перестройкой ALK. Рак Discov. 6 , 1118–1133 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 139.

    Yoda, S. et al. Последовательные ингибиторы ALK можно отобрать на наличие мутаций ALK в резистентном к лорлатинибу соединении при ALK-положительном раке легкого. Рак Discov. 8 , 714–729 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Recondo, G. et al. Различные механизмы устойчивости к ингибитору ALK третьего поколения лорлатинибу при раке легких с перестройкой ALK. Clin. Cancer Res. 26 , 242–255 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 141.

    Мэннинг, Г., Уайт, Д. Б., Мартинез, Р., Хантер, Т. и Сударсанам, С. Комплемент протеинкиназы генома человека. Наука 298 , 1912–1934 (2002). Исчерпывающая классификация и аннотация более 500 протеинкиназ (человеческий кином) и их подразделение на подсемейства, что значительно облегчило понимание киномных отношений .

    CAS PubMed Google ученый

  • 142.

    Morgan Jones, M. et al. Консорциум структурной геномики: платформа знаний для открытия лекарств (RAND Corporation, 2014).

  • 143.

    Мюррей, К. В. и Бланделл, Т. Л. Структурная биология в разработке лекарств на основе фрагментов. Curr. Opin. Struct. Биол. 20 , 497–507 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 144.

    Thomas, S.E. et al. Открытие лекарств на основе фрагментов на синхротроне на основе структуры: скрининг сайтов связывания и корреляции с картированием горячих точек. Фил. Пер. R. Soc. А 377 , 20180422 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 145.

    Abdeldayem, A., Raouf, Y. S., Constantinescu, S. N., Moriggl, R. & Gunning, P. T. Достижения в области ингибиторов ковалентной киназы. Chem.Soc. Ред. 49 , 2617–2687 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 146.

    Liu, Q. et al. Разработка необратимых ингибиторов цистеинома протеинкиназы. Chem. Биол. 20 , 146–159 (2013). Эта статья и Abdeldayem et al. (2020) рассматривают достижения в разработке ингибиторов киназ, которые ковалентно связываются с консервативными остатками цистеина, расположенными рядом с каталитическим сайтом, и способствуют увеличению числа этих ингибиторов, которые разрабатываются и одобряются для клинического использования .

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 147.

    Ариги, Э., Боррелло, М. Г. и Сариола, H. Передача сигналов тирозинкиназы RET в развитии и раке. Фактор роста цитокинов. Ред. 16 , 441–467 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 148.

    Gautschi, O. et al. Нацеливание на RET у пациентов с раком легких с перестройкой RET: результаты глобального многоцентрового реестра RET. J. Clin. Онкол. 35 , 1403–1410 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 149.

    Drilon, A. et al. Эффективность селперкатиниба при немелкоклеточном раке легкого с положительным результатом слияния RET. N. Engl. J. Med. 383 , 813–824 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Суббиа, В.и другие. Прецизионная таргетная терапия с использованием BLU-667 для рака, вызванного RET. Рак Discov. 8 , 836–849 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 151.

    Kollareddy, M. et al. Ингибиторы киназы Aurora: прогресс в клинике. Инвест. Новые лекарства 30 , 2411–2432 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 152.

    Комлоди-Пастор, Э., Сакетт, Д. Л. и Фоджо, А. Т. Ингибиторы, нацеленные на митоз: рассказы о том, как сильные лекарства против многообещающей мишени были сброшены из-за ошибочного обоснования. Clin. Cancer Res. 18 , 51–63 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 153.

    Шерр, К. Дж. И Бартек, Дж. Терапия рака, нацеленная на клеточный цикл. Annu. Rev. Cancer Biol. 1 , 41–57 (2017).

    Google ученый

  • 154.

    Ashton, S. et al. Наночастицы ингибитора киназы Aurora нацелены на опухоли с благоприятным терапевтическим индексом in vivo. Sci. Transl Med. 8 , 325ra317 (2016).

    Google ученый

  • 155.

    Heffron, T. P. Проблемы разработки низкомолекулярных ингибиторов киназ для опухолей головного мозга и необходимость акцентирования внимания на уровнях свободных лекарств. Neuro-Oncol. 20 , 307–312 (2017).

    PubMed Central Google ученый

  • 156.

    Скеррат, С. Э. и Сторер, Р. И. в Kinase Drug Discovery: Modern Approaches (eds Ward, R. A. & Goldberg, F. W.) 128–180 (Royal Society of Chemistry, 2019). Эта статья и Хеффрон (2017) обсуждают неудовлетворенную потребность в ингибиторах киназ для достижения свободного проникновения в мозг, а также подходы к химическому дизайну и проблемы для получения ингибиторов с соответствующими свойствами .

  • 157.

    Johnson, T. W. et al. Открытие (10R) -7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4- (метено) пиразоло [4,3 -h] [2,5,11] -бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрил (PF-06463922), макроциклический ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1) с доклиническим воздействием на мозг и активностью широкого спектра действия. против мутаций, устойчивых к ALK. J. Med. Chem. 57 , 4720–4744 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 158.

    Zeng, Q. et al. Открытие и оценка клинического кандидата AZD3759, сильнодействующего, перорально активного, проникающего в центральную нервную систему ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. J. Med. Chem. 58 , 8200–8215 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 159.

    Сибуя М. и Сузуки Ю. Лечение церебрального вазоспазма ингибитором протеинкиназы АТ 877 [на японском языке]. No Shinkei 45 , 819–824 (1993).

    CAS Google ученый

  • 160.

    Доггрелл, С. А. Ингибиторы ро-киназы перспективны при легочной гипертензии. Мнение эксперта. Расследование. Наркотики 14 , 1157–1159 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 161.

    Nagumo, H. et al. Ингибитор Rho-киназы HA-1077 предотвращает Rho-опосредованное ингибирование миозинфосфатазы в гладкомышечных клетках. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 278 , C57–65 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 162.

    Хейтман, Дж., Мовва, Н. Р. и Холл, М. Н. Мишени для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах. Science 253 , 905–909 (1991).

    CAS PubMed Google ученый

  • 163.

    Коэн, П.Нацеливание на протеинкиназы для разработки противовоспалительных препаратов. Curr. Opin. Cell Biol. 21 , 317–324 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 164.

    Заррин, А. А., Бао, К., Люпард, П. и Вучич, Д. Ингибирование киназ при аутоиммунных заболеваниях и воспалении. Nat. Rev. Drug Discov. 20 , 39–63 (2021).

    CAS PubMed Google ученый

  • 165.

    Шуай К. и Лю Б. Регулирование передачи сигналов JAK-STAT в иммунной системе. Nat. Rev. Immunol. 3 , 900–911 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 166.

    Фрагулис Г. Э., Макиннес И. Б. и Зиберт С. Ингибиторы JAK. Новые игроки в области иммуноопосредованных заболеваний, помимо ревматоидного артрита. Ревматология 58 , i43 – i54 (2019). Недавний обзор возрастающего числа ингибиторов JAK, разрабатываемых для лечения ревматоидного артрита и других иммунных заболеваний .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 167.

    А. Т. В., Хайкарайнен Т., Райвола Дж. И Сильвеннойнен О. Селективные JAKinibs: перспективы при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. BioDrugs 33 , 15–32 (2019).

    Google ученый

  • 168.

    Baxter, E.J. et al. Приобретенная мутация тирозинкиназы JAK2 при миелопролиферативных заболеваниях человека. Ланцет 365 , 1054–1061 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 169.

    Kralovics, R. et al. Мутация JAK2 с усилением функции при миелопролиферативных заболеваниях. N. Engl. J. Med. 352 , 1779–1790 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 170.

    Kuykendall, A. T. et al. Между трудностями и наковальнями: оценка спасительного лечения и исходов миелофиброза после отмены руксолитиниба. Ann. Гематол. 97 , 435–441 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 171.

    Talpaz, M., Erickson-Viitanen, S., Hou, K., Hamburg, S. & Baer, ​​MR. Оценка альтернативного режима дозирования руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом: открытое исследование фазы 2 . J. Hematol. Онкол. 11 , 101 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 172.

    Kim, T. W. et al. Критическая роль активности киназы IRAK4 в врожденном иммунитете, опосредованном Toll-подобным рецептором. J. Exp. Med. 204 , 1025–1036 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 173.

    Nanda, S. K. et al. Отчетливые сигналы и иммунные клетки вызывают патологию печени и гломерулонефрит у мышей ABIN1 [D485N]. Life Sci. Альянс 2 , e201

    3 (2019).

  • 174.

    Сеганиш, В. М. Ингибиторы киназы 4, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4): обзор патента (2012–2015). Эксперт. Opin. Ther. Пат. 26 , 917–932 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 175.

    Пикард, К., Казанова, Дж. Л. и Пуэль, А. Инфекционные заболевания у пациентов с дефицитом IRAK-4, MyD88, NEMO или IκBα. Clin. Microbiol. Ред. 24 , 490–497 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Picard, C. et al. Клинические особенности и исходы пациентов с дефицитом IRAK-4 и MyD88. Медицина 89 , 403–425 (2010). Обзор замечательного долгосрочного клинического исследования пациентов с дефицитом IRAK4, который показал, почему ингибирование IRAK4 вряд ли вызовет опасные для жизни микробные инфекции у взрослых, и снизил риск этого лекарственного средства-мишени .

    CAS PubMed Google ученый

  • 177.

    Danto, S. I. et al. Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика PF-06650833, селективного ингибитора киназы 4, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4), в рандомизированных исследованиях фазы 1 с однократной и множественной возрастающей дозой на здоровых людях. Arthritis Res. Ther. 21 , 269 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 178.

    Визе, М. Д., Мэннинг-Беннет, А. Т. и Абухелва, А. Ю. Исследованные ингибиторы IRAK-4 для лечения ревматоидного артрита. Мнение эксперта. Расследование. Наркотики 29 , 475–482 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 179.

    Дарлинг, Н. Дж., Тот, Р., Артур, Дж. С. и Кларк, К. Ингибирование SIK2 и SIK3 во время дифференцировки усиливает противовоспалительный фенотип макрофагов. Biochem. J. 474 , 521–537 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 180.

    Галапагосские острова. Круглый стол по исследованиям и разработкам Галапагосских островов представляет программу Толедо. GlobeNewswire https://www.globenewswire.com/news-release/2020/10/27/2115341/0/en/Galapagos-R-D-Roundtable-showcases-Toledo-program.html (2020).

  • 181.

    Муджахид Н. и др. Независимый от УФ-излучения подход с использованием местных низкомолекулярных веществ для производства меланина в коже человека. Cell Rep. 19 , 2177–2184 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 182.

    Wein, M. N. et al. SIK контролируют реакцию остеоцитов на паратироидный гормон. Nat. Commun. 7 , 13176 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 183.

    Kim, M. K. et al. Киназа 1, индуцируемая солями, регулирует анаболизм костей посредством оси CRTC1-CREB-Id1. Cell Death Dis. 10 , 826 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 184.

    Lee, J. C. et al. Протеинкиназа, участвующая в регуляции биосинтеза воспалительных цитокинов. Nature 372 , 739–746 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 185.

    Cuenda, A. et al. SB 203580 представляет собой специфический ингибитор гомолога киназы MAP, который стимулируется клеточными стрессами и интерлейкином-1. FEBS Lett. 364 , 229–233 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 186.

    Eyers, PA, van den, IP, Quinlan, RA, Goedert, M. & Cohen, P. Использование лекарственно-устойчивого мутанта стресс-активированной протеинкиназы 2a / p38 для проверки специфичности in vivo of SB 203580. FEBS Lett. 451 , 191–196 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 187.

    Hammaker, D. & Firestein, G. S. «Иди вверх по течению, молодой человек»: уроки, извлеченные из саги стр. 38. Ann. Реум. Дис. 69 , i77 – i82 (2010 г.).

    CAS PubMed Google ученый

  • 188.

    Alam, J. J. Избирательный антагонизм p38 MAPKα, направленный на мозг, снижает уровни IL-1β в гиппокампе и улучшает характеристики водного лабиринта Морриса у старых крыс. J. Alzheimers Dis. 48 , 219–227 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 189.

    Алам, Дж., Блэкберн, К. и Патрик, Д. Нефламапимод: пероральный низкомолекулярный ингибитор р38α, готовый к клинической фазе 2b, для обращения синаптической дисфункции на ранней стадии болезни Альцгеймера. J. Prev. Alzheimers Dis. 4 , 273–278 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 190.

    Фаджиани, Ф., Lanni, C., Racchi, M. & Govoni, S. Нацеливание на деменцию посредством ингибирования раковых киназ. Alzheimers Dement. 6 , e12044 (2020).

    Google ученый

  • 191.

    Коэн П. и Гёдерт М. Ингибиторы GSK3: разработка и терапевтический потенциал. Nat. Rev. Drug Discov. 3 , 479–487 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 192.

    Martinez, A., Alonso, M., Castro, A., Pérez, C. & Moreno, FJ Первые не-АТФ-конкурентные ингибиторы гликоген-синтазы киназы 3 бета (GSK-3beta): тиадиазолидиноны (TDZD) в качестве потенциальных лекарств для лечение болезни Альцгеймера. J. Med. Chem. 45 , 1292–1299 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 193.

    Serenó, L. et al. Новый ингибитор GSK-3beta уменьшает патологию Альцгеймера и восстанавливает потерю нейронов in vivo. Neurobiol. Дис. 35 , 359–367 (2009).

    PubMed Google ученый

  • 194.

    Паисан-Руис, К., Льюис, П. А. и Синглтон, А. Б. LRRK2: причина, риск и механизм. J. Parkinsons Dis. 3 , 85–103 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 195.

    Алесси Д. Р. и Сэммлер Е. Киназа LRRK2 при болезни Паркинсона. Наука 360 , 36–37 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 196.

    Di Maio, R. et al. Активация LRRK2 при идиопатической болезни Паркинсона. Sci. Перевод Med . 10 , eaar5429 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 197.

    Wong, M. M. K. et al. Нейродегенерация в SCA14 связана с повышенной активностью киназы PKCγ, неправильной локализацией и агрегацией. Acta Neuropathol. Commun. 6 , 99 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 198.

    Мабиллард, Х. и Сэйер, Дж. А. Молекулярная генетика синдрома Гордона. Гены 10 , 986 (2019).

  • 199.

    Di Maira, G. et al. Протеинкиназа СК2 вносит вклад в злокачественный фенотип клеток холангиокарциномы. Онкогенез 8 , 61 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 200.

    D’Amore, C., Borgo, C., Sarno, S. & Salvi, M. Роль ингибитора CK2 CX-4945 в комбинированной противораковой терапии - потенциальная клиническая значимость. Cell. Онкол. 43 , 1003–1016 (2020).

    Google ученый

  • 201.

    Боумахди, С. и де Соваж, Ф. Дж. Большой выход: пластичность опухолевых клеток при устойчивости к таргетной терапии. Nat. Rev. Drug Discov. 19 , 39–56 (2020). Интересный обзор появляющейся концепции устойчивых к лекарствам клеток (также называемых минимальным остаточным заболеванием), которые могут управлять рефрактерным к лекарствам фенотипическим состоянием, которое больше не зависит от пути, нацеленного на лекарство .

    CAS PubMed Google ученый

  • 202.

    Oikkonen, J. et al. Перспективный продольный рабочий процесс ctDNA выявляет клинически значимые изменения при раке яичников. JCO Precis. Онкол. 3 , 1–12 (2019).

    Google ученый

  • 203.

    Jiang, J. et al. Плазменный мониторинг продольных мутаций как потенциальный предиктор прогрессирования заболевания у субъектов с аденокарциномой на поздней стадии немелкоклеточного рака легкого. BMC Рак 20 , 885 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 204.

    Msaouel, P., Genovese, G., Gao, J., Sen, S. & Tannir, N. M. Ингибирование киназы ТАМ и блокада иммунных контрольных точек - выигрышная комбинация в лечении рака? Мнение эксперта. Ther. Цели: 25 , 141–151 (2021).

  • 205.

    Xun, Q., Wang, Z., Hu, X., Ding, K. & Lu, X. Низкомолекулярные ингибиторы CSF1R в качестве противораковых агентов. Curr. Med. Chem. 27 , 3944–3966 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 206.

    Моэн, М. Д., Маккидж, К., Плоскер, Г. Л. и Сиддики, М. А. А. Иматиниб. Наркотики 67 , 299–320 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 207.

    Joensuu, H. et al. Адъювант иматиниб для лечения стромальной опухоли ЖКТ высокого риска: анализ рандомизированного исследования. J. Clin. Онкол. 34 , 244–250 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 208.

    Wu, Y. L. et al. Осимертиниб при удаленном немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. N. Engl. J. Med. 383 , 1711–1723 (2020). Первое одобрение ингибитора киназы для снижения риска рецидива на ранней стадии операбельного НМРЛ .

    CAS PubMed Google ученый

  • 209.

    Abbosh, C., Birkbak, N. J. и Swanton, C. Ранняя стадия НМРЛ - проблемы при проведении скрининга на основе цДНК и выявления MRD. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 577–586 (2018). Обзор технических проблем и осуществимости обнаружения низкочастотных мутаций с использованием профилирования цтДНК на основе NGS для реализации подхода потенциального изменения парадигмы, необходимого для раннего выявления заболевания и минимального выявления остаточных заболеваний .

    CAS PubMed Google ученый

  • 210.

    Уайт, Дж. Л., Смит, А. А. и Хелмс, Дж. А. Передача сигналов Wnt и восстановление после травм. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 4 , а008078 (2012).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 211.

    Лу, X., Ян, Дж., Чжао, С. и Лю, С. Достижения пути передачи сигналов Wnt в стоматологическом развитии и потенциальном клиническом применении. Органогенез 15 , 101–110 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 212.

    Невес В. К., Бабб Р., Чандрасекаран Д. и Шарп П. Т. Содействие восстановлению естественных зубов с помощью низкомолекулярных антагонистов GSK3. Sci. Реп. 7 , 39654 (2017). Интересный и неожиданный пример использования ингибитора протеинкиназы для совершенно другого клинического применения .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 213.

    Кросс, Д. А., Алесси, Д.Р., Коэн, П., Анджелкович, М. и Хеммингс, Б. А. Ингибирование киназы-3 гликогенсинтазы инсулином, опосредованное протеинкиназой В. Nature 378 , 785–789 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 214.

    Худис, Ч.А. Трастузумаб - механизм действия и использование в клинической практике. N. Engl. J. Med. 357 , 39–51 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 215.

    Garcia, J. et al. Бевацизумаб (Авастин®) в лечении рака: обзор 15-летнего клинического опыта и перспективы на будущее. Лечение рака. Ред. 86 , 102017 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 216.

    Yun, J. et al. Противоопухолевая активность амивантамаба (JNJ-61186372), биспецифического антитела EGFR – MET, в различных моделях НМРЛ, вызванных вставкой экзона 20 EGFR. Рак Discov. 10 , 1194–1209 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 217.

    Modi, S. et al. Трастузумаб дерукстекан при ранее леченном HER2-положительном раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 382 , 610–621 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 218.

    Verma, S. et al. Трастузумаб эмтанзин при HER2-положительном распространенном раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 367 , 1783–1791 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 219.

    Hashimoto, Y. et al. Новый конъюгат антитело-лекарственное средство, нацеленное на HER3, U3-1402, демонстрирует сильную терапевтическую эффективность за счет доставки цитотоксической нагрузки за счет эффективной интернализации. Clin. Cancer Res. 25 , 7151–7161 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 220.

    Цзэн, С. и др. . Протеолиз, направленный на химеру (PROTAC) в парадигме открытия лекарств: недавний прогресс и будущие проблемы. евро. J. Med. Chem. 210 , 112981 (2020).

  • 221.

    Henning, R. K. et al. Разложение Akt с использованием агентов захвата, катализируемых белками. J. Pept. Sci. 22 , 196–200 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 222.

    Товелл, Х. и др. Дизайн и характеристика SGK3-PROTAC1, изоформ-специфичного деградатора PROTAC киназы SGK3. ACS Chem. Биол. 14 , 2024–2034 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 223.

    Burslem, G.M. et al. Нацеливание на BCR-ABL1 при хроническом миелоидном лейкозе с помощью PROTAC-опосредованной целевой деградации белка. Cancer Res. 79 , 4744–4753 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 224.

    Лу, X., Смайл, Дж. Б. и Динг, К. Новые перспективы и возможности для ингибиторов аллостерических киназ. Angew. Chem. Int. Эд. 59 , 13764–13776 (2020).

    CAS Google ученый

  • 225.

    Wylie, A. A. et al. Аллостерический ингибитор ABL001 обеспечивает двойное нацеливание на BCR-ABL1. Природа 543 , 733–737 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 226.

    Hughes, T. P. et al. Асциминиб при хроническом миелоидном лейкозе после неэффективности ингибитора киназы ABL. N. Engl. J. Med. 381 , 2315–2326 (2019). Первые клинические данные, демонстрирующие эффективность аллостерического ингибитора ABL у пациентов с CML, у которых ранее не применялись АТФ-конкурентные ингибиторы ABL .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 227.

    To, C. et al. Однократное и двойное нацеливание на мутантный EGFR с помощью аллостерического ингибитора. Рак Discov. 9 , 926–943 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 228.

    Eide, C. A. et al. Комбинация аллостерического ингибитора асциминиба с понатинибом подавляет появление и восстанавливает эффективность против высокорезистентных мутантов BCR-ABL1. Cancer Cell 36 , 431–443.e435 (2019).

  • Токсины | Бесплатный полнотекстовый | Тирозинкиназы при инфекциях Helicobacter pylori и раке желудка

    Несмотря на то, что экспрессия RTK и nRTK лишь незначительно регулируется H. pylori, можно наблюдать сильные эффекты на активность киназ. Ряд факторов вирулентности H. pylori препятствуют путям передачи сигналов и, таким образом, мешают функциям клетки-хозяина. Многие из них значительно коррелируют с риском развития H.pylori-зависимый рак желудка. Центральный фактор, способствующий развитию заболевания H. pylori, представляет собой специфическую систему секреции IV типа (T4SS), которая кодируется островком патогенности цитотоксин-ассоциированного гена (cag) (cagPAI). T4SS критически взаимодействует с поверхностными рецепторами на клетках-хозяевах, а также доставляет несколько бактериальных продуктов непосредственно в цитозоль инфицированных клеток (рис. 1A). T4SS формирует пилус с ассоциированными с пилусом факторами CagL, CagI и CagY, которые связываются с интегрином-β1 и интегрином-β6 и облегчают инъекцию бактериальных факторов в эпителиальные клетки желудка [27,28,29].Эти факторы включают онкопротеиновый цитотоксин-ассоциированный ген A (CagA) [30,31], пептидогликан [32], хромосомную ДНК и АДФ-глицеро-β-D-манногептозу (АДФ-гептоза) [33,34,35 ]. АДФ-гептоза представляет собой метаболит, полученный в результате биосинтеза липополисахаридов (ЛПС), и только недавно был описан как новый эффектор T4SS. Важно отметить, что АДФ-гептоза опосредует активацию NF-κB через альфа-киназу 1 (ALPK1) -TRAF-взаимодействующий белок с осью домена FHA (TIFA), и это центральный шаг в регуляции путей врожденного иммунитета [34,35].T4SS-опосредованная транслокация CagA хорошо изучена и играет важную роль в патогенезе. Инъекция CagA вызывает интенсивные перестройки цитоскелета, ведущие к удлинению клеток и увеличению миграции клеток [36,37]. Недавно было обнаружено, что транслокация CagA связана с поверхностными молекулами адгезии клеток, связанных с карциноэмбриональным антигеном (CEACAM), которые служат рецепторами для адгезина H. pylori HopQ [38,39]. Однако взаимодействие между интегринами и CEACAMs до конца не изучено [38,39].Было высказано предположение, что рецепторы интегринов индуцируют индуцированную H. pylori передачу сигналов киназы, поскольку связывание H. pylori запускает активацию β1-интегрина и, впоследствии, киназы фокальной адгезии (FAK), Src, EGFR и HER3 (рецептор херегулина 3) / ErbB3 [28] (таблица 1). NRTK FAK является важным регулятором клеточной адгезии, распространения, подвижности, дифференцировки и гибели [40]. Активация FAK, опосредованная H. pylori, характеризуется фосфорилированием Y397, Y407, Y576, Y577, Y861 и Y925. Резкие морфологические изменения, наблюдаемые у H.pylori-инфицированные эпителиальные клетки желудка приписывают опосредованной β1-интегрином активации FAK [28,41,42]. По-видимому, актиновый регулятор цитоскелета кортактин также участвует в индуцированной интегрином активности FAK. Фосфорилирование кортактина тирозина теряется на ранней стадии инфекции (ср. Передачу сигналов киназ семейства Src 1.2 (SFK)), но серин 405 и серин 418 фосфорилируются в более поздние моменты времени, что приводит к взаимодействию и активации FAK [42]. С другой стороны, фосфорилированный CagA снижает фосфорилирование FAK посредством рекрутирования Src homology region 2 domain -sing phosphatase-2 (SHP2) [43], указывая тем самым, что CagA уравновешивает передачу сигналов β1-integrin-FAK.Подобный эффект был описан для секретируемого H. pylori фактора вирулентности, вакуолизирующего цитотоксин A (VacA), который также снижает активность FAK [44]. RTK c-Met также занимает центральное место в сигнальных событиях, связанных с инфекциями H. pylori. HGF является единственным известным лигандом для c-Met и активирует сигнальные пути, участвующие в пролиферации, подвижности, миграции и инвазии [45]. Взаимодействие HGF-c-Met индуцирует аутофосфорилирование внутриклеточного домена, который формирует платформу связывания для сигнальных молекул, таких как белок 2, связанный с рецептором фактора роста (Grb2) и белок 1, связанный с Grb2 (Gab1) [46] ( Рисунок 1B).Было показано, что CagA взаимодействует с внутриклеточным доменом c-Met, что приводит к активации лиганд-независимой передачи сигналов. Было высказано предположение, что CagA действует как адаптерный белок, имитирующий Gab1, и рекрутирует дополнительные сигнальные белки [47,48], такие как E-cadherin, p120 catenin или zonula occludens-1 (ZO-1) [49,50]. Возникающая в результате передача сигналов запускает миграцию клеток [51], CagA-опосредованную аутофагию [52] и пролиферацию клеток, происходящих из первичных органоидов [53,54] (Таблица 1). Важно отметить, что H. pylori активирует матриксные металлопротеазы MMP-2 и MMP-9 c-Met-зависимым образом [55].Обе ММП считаются важными факторами в мотогенном ответе на H. pylori, а также в метастазировании рака желудка и опухолевом ангиогенезе [56]. Кроме того, шеддинг эктодомена c-Met наблюдался как следствие вызванной H. pylori активации A-дезинтегрина и белка 10, содержащего металлопротеиназный домен (ADAM10) [57]. Это может объяснить, почему растворимый c-Met можно считать важным биомаркером рака желудка [58]. Датчики

    | Бесплатный полнотекстовый | Оценка недорогого приемника GNSS в сложных условиях в режиме сети RTK

    1.Введение

    Методы геодезических измерений - одно из основных решений для мониторинга смещений и деформаций зданий и поверхностей земли [1,2]. Они обеспечивают представление результатов наблюдений во внешней абсолютной системе отсчета. Среди них важную роль играет технология GNSS (Global Navigation Satellite System). Его современные приложения подробно рассмотрены Боком и Мелгаром [3]. В частности, для непрерывного мониторинга особенно важны наблюдения в реальном времени [4].Достижение максимально возможной точности возможно благодаря разработке эффективных методов уменьшения ошибок и моделирования шума [5]. Таким образом, высокоточные геодезические приемники GNSS обычно используются на строительных площадках, где требуется высокая точность измерений. Эти решения часто используются для непрерывного мониторинга высотных зданий [6], мостов [7] или плотин [8]. Различные методы спутникового позиционирования, разработанные в течение нескольких десятилетий, обеспечивают достаточную точность для многих случаев мониторинга.Однако в последние годы в этой области был достигнут значительный прогресс за счет увеличения доступности недорогих приемников. Они являются альтернативой геодезическим приемникам и могут быть разделены на две группы: недорогие приемники, оснащенные патч-антеннами, и сверхдорогое оборудование, используемое, например, в мобильных телефонах [9,10]. Эти решения значительно снижают стоимость наблюдений по сравнению с точным геодезическим оборудованием. Они позволяют использовать большое количество измерительных датчиков на исследуемом объекте, особенно в ситуации, когда из-за возможного разрушения контролируемого объекта их следует рассматривать как «одноразовые приборы» [11].Недорогое оборудование оказалось достаточно точным для некоторых применений в геодезическом мониторинге опасных природных явлений [12]. Пригодность этих устройств для мониторинга на коротких базах с уровнем точности лучше 3 мм также была подтверждена Caldera et al. [13]. С другой стороны, исследования, проведенные Garrido-Carretero et al. [14] продемонстрировали точность решения RTK с использованием недорогих приемников на уровне 5,5 мм и 11 мм для горизонтальной (Гц) и вертикальной (V) составляющих соответственно.Этот результат оказался в 2–3 раза хуже по сравнению с геодезическим оборудованием. Другое приложение - определение местоположения движущихся транспортных средств, особенно с дополнительным использованием инерциальных датчиков [15,16]. Недорогие приемники также используются в различных приложениях, таких как мониторинг оползней [17] или обнаружение изменений во времени водяного пара [18]. В общем, внедрению таких устройств должны предшествовать исследования в области точности позиционирования. Поскольку недорогие приемники GNSS, особенно двухчастотные, стали доступны в течение короткого времени, ряд исследований по их точности довольно маленький.С момента своего появления на рынке они стали предметом исследования, как с точки зрения определения позиции, так и с использованием статических [19] и кинематических [20] методов. Комплексное исследование недорогих одночастотных приемников было проведено Jackson et al. [21]. Три из пяти приемников достигли точности горизонтального положения лучше 2,6 см в режиме RTK при благоприятных условиях наблюдения. Однако авторы обнаружили существенные ограничения на точное положение при использовании одночастотных приемников для динамических приложений.Три года назад на рынке появился недорогой двухчастотный GNSS-приемник ZED-F9P производства швейцарской компании u-blox. Стандартно он оснащен патч-антенной ANN-MB-00 с заземляющим экраном. Он обеспечивает отслеживание сигналов для всех систем GNSS (GPS, ГЛОНАСС, Galileo и BeiDou). Точность приемника RTK указана на уровне 1 см + 1 ppm CEP (вероятность круговой ошибки) для горизонтального и вертикального положения. Это значение не зависит от количества используемых спутниковых навигационных систем, т.е.е., она одинакова как для 4-х систем (GPS + GLO + GAL + BDS), так и для одной (GPS) [22]. Этот приемник, предлагающий широкие возможности использования, стал предметом исследований в области, например, точности позиционирования. Wielgocka et al. [23] тестировал приемник ZED-F9P на точность позиционирования с использованием различных методов. В статическом режиме они получили значения RMSE (среднеквадратическая ошибка) 11, 17 и 15 мм для северного, восточного и верхнего компонентов, соответственно, на основе отличий от справочных данных. Напротив, в режиме RTK они обнаружили, что параметры производителя не были соблюдены и составляли 20 мм и 53 мм (оба RMSE) для горизонтальных и вертикальных компонентов, соответственно, для базовой линии короче 0.5 км. Кроме того, было отмечено, что основным источником ошибки по высоте является использование недорогих антенн. Дальнейшие испытания этого приемника были выполнены Hamza et al. [24], которые использовали недорогие антенны различных производителей для определения местоположения статическим методом. Их результаты позволили им сделать вывод, что недорогие инструменты дают точность координат в несколько миллиметров, но их точность в четыре раза хуже, чем у геодезических приемников (на основе настройки установленной геодезической сети).Подробное исследование влияния патч-антенны было проведено Krietemeyer et al. [25], сравнивая его с антеннами геодезического класса, с учетом и без учета калибровок относительно антенн. Критическим компонентом недорогих приемников является патч-антенна из-за заметного ухудшения точности позиционирования. По этой причине они были испытаны с использованием высокоточных геодезических антенн. Таким образом, Tsakiri et al. [26] подтвердили точность одночастотных приемников u-blox. Полученные результаты сопоставимы с геодезическими приемниками - не более 0.005 м (2σ) во всех компонентах (для базовой линии короче 0,5 км) и 0,02 м (для базовой линии длиной до 18 км). Еще лучшие результаты были получены Poluzzi et al. [27], получая среднеквадратичные значения менее 2 мм и около 5 мм для горизонтальной (Гц) и вертикальной (V) составляющих, соответственно, на основе статических наблюдений в течение 1 часа. Более того, они оценили точность решения в реальном времени как 4 мм (Гц) и 8 мм (В) RMSE. Аналогичное исследование режима RTK было выполнено Semler et al. [28], сравнивая результаты ZED-F9P с профессиональным геодезическим приемником.Они получили значение стандартного отклонения трехмерного положения в 7 мм, которое они сочли превосходным для недорогого оборудования GNSS, по сравнению со значением в 13 мм, полученным для высококлассного приемника.

    Стоит отметить, что упомянутые выше испытания обычно проводились в благоприятных полевых условиях, то есть при большом количестве доступных спутников и открытом горизонте. Однако препятствия на местности являются серьезным препятствием во многих практических случаях, поэтому кажется разумным проводить испытания в таких условиях.Тесты, проведенные в этой диссертации, учитывают различные ситуации на местности, начиная от открытого неба, через горизонт, скрытый с разных направлений, и заканчивая случаем городского каньона.

    Кроме того, при проверке точности устройств очень важно обеспечить надежные эталонные значения. В большинстве сравнений используются результаты, полученные с помощью различных приемников GNSS, оснащенных различными антеннами (патчными и геодезическими), с использованием других методов определения местоположения. В этом документе спутниковые наблюдения сравниваются с измерениями на тахеометрах, которые обеспечивают более высокую точность и в меньшей степени зависят от случайных факторов, таких как доступность спутников или эффект многолучевого распространения.

    Мотивом для проведения исследования была проверка точности недорогого двухчастотного приемника GNSS, работающего в режиме RTK, в отношении высокоточных наблюдений. Важным элементом нашей работы было создание разнообразных полевых условий, в которых можно было бы использовать недорогие приемники, например, во время позиционирования транспортных средств.

    Кроме того, мы провели тесты, представив решение средней стоимости, ожидая худших результатов для недорогих приемников. Высокоточная геодезическая антенна была совмещена с недорогим приемником.Несмотря на более высокую стоимость антенны, эта комбинация по-прежнему является рентабельной альтернативой высокотехнологичному геодезическому оборудованию в ситуациях, когда требуется высокая точность позиционирования.

    Дополнительной целью нашей работы было предоставить результаты дальнейших исследований точности недорогих двухчастотных приемников GNSS на относительно небольшой базе, доступной в научной литературе. Большое количество тестов, проведенных в различных условиях и местах по всему миру, будет способствовать статистически надежной оценке оборудования с высоким потенциалом применения.

    5. Выводы

    u-blox ZED-F9P очень хорошо работает с приемником GNSS в этом ценовом диапазоне. Антенна ANN-MB-00 подходит для точных измерений и обеспечивает сантиметровую точность, но только в условиях с достаточной экспозицией горизонта. Конфигурация ZED-F9P с антенной ANN-MB-00 обеспечивает отличное соотношение качества позиционирования и цены, а также размера, веса или энергопотребления. Это делает u-blox очень универсальным приемником, который можно использовать во многих отраслях, таких как автономные транспортные средства, мониторинг зданий, геодезия, робототехника и морская промышленность.Простая конфигурация прикладной платы u-blox C099-F9P и управление ZED-F9P с помощью программного обеспечения u-center, поставляемого производителем, предоставляют пользователю точное положение всего через несколько минут после первой распаковки устройства. Библиотеки программного обеспечения, доступные в Интернете, также помогают в реализации устройства в индивидуальных исследованиях и проектах. Кроме того, производитель обеспечивает поддержку пользователей посредством надежной, исчерпывающей технической документации, и многие решенные проблемы также можно найти на онлайн-форумах, поскольку u-blox ZED-F9P становится все более популярным.

    В случае определения местоположения в более сложных условиях и / или с большей точностью, стоит подумать о замене антенны ANN-MB-00 на модель другого производителя геодезического класса. Антенна Leica AS10 значительно улучшила характеристики измерения u-blox ZED-F9P, благодаря меньшим PCV (вариациям фазового центра) и более эффективному снижению многолучевости. Конфигурация u-blox ZED-F9P с антенной Leica AS10 оказалась хуже профессионального геодезического приемника Leica GS18T только в последней позиции, с лучшими результатами на предыдущих позициях.Это можно считать многообещающим результатом, учитывая разницу в цене между обоими устройствами.

    Приемник u-blox был самым разочаровывающим на последней станции - не потому, что он не мог производить измерения так же точно, как Leica GS18T, а потому, что он указывал на фиксированное решение, которое очень сильно отличалось от опорных координат. Этот факт вызывает неопределенность при измерениях этим приемником в условиях недостаточно хорошей видимости и конфигурации или размещения спутников. Leica GS18T, в отличие от u-blox, либо сохранял точность и отмечал измерение как фиксированное, либо статус решения менялся на плавающий, и у пользователя не возникало сомнений в качестве измерения.Производителю ZED-F9P следует применить дополнительные фильтры, которые более точно помогли бы устранить эффект многолучевого распространения. Кроме того, следует повысить достоверность измерений или предупредить о недостаточной достоверности измерений.

    Опорные координаты были определены с точностью на порядок выше, чем у измерений RTK / RTN. Серии измерений выполнялись поочередно, чтобы убедиться, что конфигурация спутника была как можно более похожей между измерениями в последовательных конфигурациях оборудования.Измерительные станции были размещены в местах со все более сложными условиями измерения, как показано на Рисунке 15 увеличением разницы координат и вариациями стандартных отклонений. Таким образом, можно сделать вывод, что испытания были проведены надежно, как показано в приведенных выше результатах.

    В последующих тестах планируется проверить качество позиционирования приемника u-blox ZED-F9P на ходу, чтобы еще лучше определить его применимость в автомобильной промышленности. На основе условий измерения вышеуказанного теста будет предложен подходящий маршрут, а также эталонное позиционирование соответствующего качества (роботизированный тахеометр с 360-градусной призмой, коаксиально установленный с антенной ANN-MB-00, через уникальный адаптер изготовлен по технологии 3D-печати).

    Куркумин как ингибитор тирозинкиназы при лечении рака

    Основные моменты

    В нашей статье обобщены знания о механизмах активности куркумина, направленных на сигнальные пути тирозинкиназ.

    Мы попытались объяснить, как можно повысить противоопухолевую активность путем модификации структуры молекулы.

    Мы обсудили возможность использования куркумина в противораковой терапии и проблемы с его биодоступностью.

    Реферат

    Куркумин - это природное вещество, известное веками, проявляющее разнонаправленный эффект в профилактике рака и в адъювантной терапии рака. Большим преимуществом использования нутрицевтиков растительного происхождения по сравнению с популярными цитостатическими препаратами является минимальный побочный эффект и меньшая токсичность. Мишенями в онкологической терапии являются, среди прочего, тирозинкиназы, важные медиаторы сигнальных путей, нарушение экспрессии которых наблюдается при многих типах рака.К сожалению, гидрофобная природа молекулы куркумина часто ограничивает ее биодоступность, поэтому многие исследования сосредоточены на химической модификации этого соединения. Текущие исследования направлены на изменение структур, которые улучшают фармакокинетические параметры куркумина, например образование наночастиц, комплексов с металлами или синтез производных куркумина с функциональными заместителями, которые позволяют нацеливаться на опухоль. Статья представляет собой обзор и анализ современной литературы о свойствах куркумина и его производных в лечении рака, направленных на сигнальные пути тирозинкиназ, и сталкивается с проблемой низкой ассимиляции куркумина с потенциальными терапевтическими эффектами.

    Ключевые слова

    Тирозинкиназы

    Куркумин

    Наночастицы

    Комплексы

    Факторы роста

    Лечение рака

    Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

    © 2020 Авторы. Опубликовано Elsevier Masson SAS.

    Рекомендуемые статьи

    Ссылки на статьи

    Почему сети GNSS все более широко используются в строительстве

    Автор: Дэвид Роулетт

    Джон Хугерих до сих пор помнит, как использовал базовую станцию ​​и настраивал локальную сеть для каждого расчета запасов и высоты наводнения.Этот процесс был утомительным и трудоемким, и руководитель проекта Hugerich Construction из Нью-Джерси, США, часто хотел найти более быстрый и простой способ выполнить работу.

    Это было два года назад. Сегодня Hugerich полагается почти исключительно на сеть HxGN SmartNet для задач, требующих корректировки RTK.

    «Это позволяет вам получать данные коррекции и все координаты государственной плоскости прямо здесь, что значительно облегчает жизнь», - говорит он. «Просто возможность выбежать на строительную площадку и получить быстрое количество запасов или дважды проверить существующую отметку для оценки была действительно большим подспорьем при подаче заявок на вакансии и выполнении работ вовремя и в рамках бюджета.”

    Хугерих не одинок. По мере того как подрядчики ищут способы стать более эффективными и производительными, все большее число компаний заменяют некоторые из своих базовых станций сетевыми подписками и пожинают плоды этого подхода.

    Повышенная доступность, надежность и эффективность

    Геодезисты

    уже давно используют сети GNSS для экономии времени и денег, а также для устранения потенциальных источников ошибок. Вместо того, чтобы таскать с собой два GPS-приемника (базу и вездеход), много батарей и кабелей, два радио, штатив и веху и настраивать собственную локальную базу для каждого проекта, пользователи сети просто носят GPS или GNSS. приемник (ровер) с модемом или мобильным телефоном и используйте это оборудование для быстрого доступа к сети постоянных опорных станций.Объединенные данные от этих постоянных станций используются для генерации поправок RTK и обеспечения точного определения местоположения на гораздо больших расстояниях, чем обычно возможно.

    Использование сети экономит время, поскольку исключает установку отдельных базовых станций и позволяет избежать риска потери управления из-за повреждения или кражи базы. Это также исключает возможные ошибки из-за неправильной настройки или замены базовой станции, если она будет сбита или сбита в ходе проекта.Подрядчикам это дает возможность приступить к работе, которую они готовят к участию в торгах, возможно, пока их база используется в другом месте, и быстро проверить высоту и количество, чтобы защитить размер прибыли.

    В прошлом доступ к надежной и точной сети на стройплощадке был невозможен. Подрядчики, использующие GPS, почти всегда были вынуждены устанавливать свои собственные местные базовые станции для обеспечения точности. Однако за последние несколько лет значительные вложения сетей в технологии за последние несколько лет, наряду с увеличением возможностей обслуживания, сделали сети привлекательной альтернативой для подрядчиков, стремящихся вывести свою производительность на новый уровень.

    Например, сеть HxGN SmartNet в Северной Америке, которую многие подрядчики и геодезисты считают самой надежной сетью коррекции RTK, только за последние два года добавила ряд новых инструментов поддержки и сотни новых опорных станций. В настоящее время у него более 1300 пунктов, обеспечивающих охват данными поправок GNSS как только GPS, так и GPS и ГЛОНАСС в 44 штатах и ​​восьми провинциях Канады, и он продолжает быстро расширяться.

    Повышенная доступность в сочетании с преимуществами использования сети побуждает строительных подрядчиков подписываться на подписку в рекордных количествах.HxGN SmartNet увеличил количество подписок подрядчиков вдвое во второй половине 2016 года, а 2017 год уже приближается к тому, чтобы затмить эти цифры.

    Для большинства подрядчиков больше всего привлекает простота и скорость сети. «Я могу передать приемник одному из моих операторов и дать ему краткое руководство о том, что ему нужно делать, а затем вернуться в офис», - говорит Хугерих. «Как только он прибудет на место и сообщит мне свои координаты, я могу дважды проверить удаленно, чтобы убедиться, что все находятся в одних и тех же координатах и ​​что все работает так, как должно быть.Простота использования - очень важная вещь ».

    Мика Сойер из Chase Excavating в штате Мэн, США, соглашается, отмечая, что использование HxGN SmartNet упростило структуру его компании. «Это быстро и легко, и это позволяет нам более продуктивно выполнять свою работу», - говорит он.

    Партнерский подход помогает обеспечить успех

    Достижения в том, как сети обслуживают строительный рынок, также способствуют увеличению числа абонентов сетей. Например, базовые станции по-прежнему необходимы для большинства отделочных операций управления станком, чтобы гарантировать точность по вертикали.Однако HxGN SmartNet недавно представила удобный вариант лицензирования сайта, который позволяет подрядчикам приобретать одну лицензию для нескольких роверов и машин в рамках проекта. С каждой лицензией на объект служба работает в тесном сотрудничестве с подрядчиком, чтобы уплотнить сеть, чтобы достичь точности, необходимой для управления машиной. Экономия за счет отсутствия необходимости покупать базовую станцию ​​и повторители дает значительное преимущество. Чем крупнее проект, тем выше эффективность.

    В целом, преимущества сетевых подписок в сочетании с качеством обслуживания приводят к повышению доверия и повсеместному внедрению со стороны подрядчиков.«Повышенная эффективность использования сети действительно делает это следующим логическим шагом в строительстве», - говорит Сойер.

    Версия этой истории впервые появилась в xyHt. www.xyht.com

    Активация и регулирование со стороны Allostery

    Активированный домен киназы и упаковка кристаллов

    Ранее сообщалось о пяти кристаллических структурах киназного домена Ack1, все из которых показывают белок в его активной конформации независимо от его состояния фосфорилирования [19], [21].Мы определили структуру 1,3 Å киназного домена Ack1, охватывающую остатки 115–389 (табл. 1). Структура очень похожа на ранее описанные структуры с двумя молекулами на асимметричный элемент. Домен киназы Ack1 представляет собой двухлепестковую структуру, разделяемую большинством других эукариотических протеинкиназ, с N-концевой долей, состоящей из β-листа и каталитически важной αC-спирали, и большей C-концевой долей, которая преимущественно является α-спиральной ( Фигура 2). Междольная щель эволюционировала для распознавания АТФ.В активном состоянии консервативный мотив Asp-Phe-Gly ориентирован таким образом, что Asp обращен к карману связывания АТФ и вместе с Asn257 может координировать два двухвалентных катиона, в то время как боковая цепь Phe скрыта в гидрофобном ядре (рис. 2). Asn257 также вовлекает и ориентирует Asp252, чтобы начать нуклеофильную атаку на гидроксил поступающего субстрата. A-петля принимает четко определенную, в основном протяженную конформацию, которая создает сайт связывания субстрата. Консервативные остатки Lys158 и Glu177 из спирали αC образуют ионно-парное взаимодействие (рис. 2).Полипептидная цепь от остатка 135 до 138, принадлежащая фосфат / нуклеотид-связывающей P-петле, неупорядочена, как и петля, соединяющая N-концевой β-лист с каталитически важной αC-спиралью, как это часто бывает для активированных конформации других протеинкиназ.

    Рисунок 2. Активированное состояние киназного домена Ack1.

    Для наглядности отображается вторичная структура только для N-концевого лепестка. Цикл активации показан голубым цветом, а спираль αC - голубым.Выделены функционально важные остатки.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g002

    Все известные кристаллические структуры домена киназы Ack1 принадлежат к четырем различным кристаллическим формам, и все же все, включая описанную здесь, демонстрируют одинаковую упаковку две молекулы в асимметричном блоке. Эти молекулы могут быть организованы в два потенциальных псевдосимметричных некристаллографических димера. Асимметричные единицы структур, депонированных в PDB, показывают димер, в котором два киназных домена обращены друг к другу (рис. 3A).Альтернативная компоновка - это та, где псевдодвухкратная ось упаковывает N-концевые доли двух молекул в симметричный димер «голова к голове» (рис. 3B). Убедительным аспектом этой альтернативной схемы является то, что она предлагает модель, в которой активация Ack1 достигается посредством димеризации и не зависит от его состояния фосфорилирования, во многом подобно моделям EGFR и CDK / cyclin. Формирование симметричного димера Ack1 опосредуется гидрофобным участком около спирали αC, скрывающим около 1100 Å 2 на границе раздела.Гидрофобный участок рядом со спиралью αC одной молекулы упакован симметрично относительно той же области другой. N-концевая область, каталитически важная αC-спираль и петля между цепями β4 и β5 одного мономера симметрично упакованы относительно тех же элементов от его димерного партнера (Рисунок 4). Аминокислоты на границе раздела почти исключительно гидрофобны, и этот гидрофобный участок сохраняется среди членов семейства Ack. В некоторых аспектах это напоминает ситуацию с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR).

    Рисунок 3. Асимметричные единицы известных структур киназного домена Ack1.

    (PDBID: 1U4D синим, 1U46 голубым, 1U54 пурпурным, 3EQP зеленым и 3EQR оранжевым) [19], [21]. (A) Некристаллографические димеры, осажденные в PDB. (B) Альтернативный некристаллографический димер, предположительно имеющий биологическое значение.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g003

    Рис. 4. Симметричный димерный интерфейс активного домена киназы Ack1.

    Изображена поверхность молекулы A, доступная для растворителя.На правой панели показан увеличенный вид границы раздела двух молекул. Одни и те же боковые цепи (Leu120 от β1, Ile175, Val178 и Asn179 от αC, Val195 и Leu197 от β4) от двух молекул участвуют во взаимных взаимодействиях. В основном это неспецифические взаимодействия, за исключением боковой цепи Asn179, которая находится на расстоянии водородных связей от карбонильного кислорода основной цепи (не показан) Leu197 от димерного партнера.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g004

    EGFR, рецепторная тирозинкиназа, не требует фосфорилирования киназного домена для активации. Вместо этого активация EGFR происходит через асимметричную гомодимеризацию киназного домена. Первые ключи к этому открытию пришли из наблюдения, что уникальное расположение киназных доменов EGFR в активном состоянии повторяется в большинстве структур, независимо от кристаллической формы. В конце концов, грамотно спланированные эксперименты показали, что внутриклеточный киназный домен EGFR функционирует как асимметричный димер [22].Благодаря упаковке N-концевой доли одной молекулы против C-концевой доли ее димерного партнера, это асимметричный димер. С другой стороны, активированный домен киназы Ack1 наблюдается в кристаллической решетке в виде симметричного димера. Несмотря на различное геометрическое расположение димеров EGFR и Ack1, область N-доли, участвующая в димеризации, почти идентична в обеих киназах.

    Чтобы оценить роль димеризации в активации Ack1, мы определили значения k cat и K m ATP четырех белковых конструкций: киназа-Sh4-CRIB, охватывающие остатки 110–476 с тегом GST и без него, киназа-Sh4, охватывающая остатки 115–453, и изолированный киназный домен, охватывающий остатки 115–389.Все четыре белковые конструкции были проанализированы в их фосфорилированном и нефосфорилированном состояниях (таблица 2). Что наиболее интересно из биохимических данных, так это то, что меченый GST белок показывает в 20–30 раз более высокое значение k cat , чем значение для его немаркированного аналога или изолированного киназного домена. GST существует в виде димера в растворе [23], было обнаружено, что он вызывает самоассоциацию белков при экспрессии в виде слитой конструкции [24] и, как ожидается, будет способствовать димеризации конструкции GST-киназа-Sh4-CRIB.На основе модели, предложенной выше для активации киназы Ack1, можно ожидать, что конструкция с GST-меткой будет демонстрировать наивысший уровень активности, как показывают биохимические данные.

    Наибольший прирост каталитической эффективности при фосфорилировании, измеренный с помощью значения k cat / Km, составляет 1,7 раза, и все это связано с более высоким значением k cat для фосфорилированной формы фермента. Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями, предполагающими, что фосфорилирование не сильно увеличивает ферментативную активность Ack1 [18].Мы предполагаем, что зависимая от концентрации димеризация домена киназы Ack1 в кристаллической решетке может имитировать физиологическую ситуацию ассоциации Ack1, опосредованной доменом SAM. Было показано, что такая самоассоциация увеличивает аутофосфорилирование киназного домена в клетках [20]. Константа димеризации изолированного домена киназы вряд ли будет достаточно высокой для образования димеров в растворе; изолированный киназный домен Ack1 является мономерным в субмиллимолярных концентрациях, достигаемых во время эксклюзионной хроматографии (данные не показаны).Кристаллизация белка увеличивает концентрацию более чем на два порядка от примерно 120 мкМ в растворе до 24 мМ в кристаллической решетке, облегчая образование димера, возможно, вызывая активированную конформацию, видимую в кристаллической структуре.

    Предлагаемая аллостерическая активация Ack1 имеет некоторые сходства с CDK2 и EGFR (Figure 5), и все же каждая из них уникальна по-своему. В то время как CDK2 активируется посредством гетеродимерного взаимодействия с циклином A [25], EGFR и Ack1 активируются посредством гомодимерных взаимодействий.В случае EGFR активной формой является асимметричный гомодимер, тогда как Ack1 образует симметричный гомодимер. В то время как активация EGFR не требует фосфорилирования для активации, CDK2 приобретает только базальную активность при связывании с cyclinA; фосфорилирование A-петли Thr полностью активирует ее. С другой стороны, киназный домен Ack1, по-видимому, обладает некоторой базальной активностью в состоянии раствора, которая незначительно увеличивается при фосфорилировании. Присутствие GST-метки (или домена SAM [20]) оказывает гораздо большее влияние на активность фермента, вероятно, за счет содействия димеризации.

    Рисунок 5. Аллостерическая активация Ack1, EGFR и CDK.

    Аллостерическая активация посредством (A) симметричной димеризации Ack1, (B) асимметричной димеризации EGFR и (C) гетеродимеризации CDK2-cyclinA. Нарисована кривая остова каждой молекулы димерного комплекса, при этом спираль αC каждого киназного домена выделена голубым цветом, а петля активации - синим. Молекула A каждого домена киназы показана пурпурным цветом, а молекула B (циклин в случае CDK2) серым цветом. Для наглядности отображается вторичная структура только N-концевого лепестка.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g005

    Неактивное состояние домена киназы Ack1 в конструкции Kinase + Sh4

    Кристаллическая структура 3,23 Å, описанная здесь, охватывает домены киназы Ack1 и Sh4 (остатки 115–453) (рис. 6). На асимметричную единицу приходится четыре молекулы (рис. S1). Структуры четырех мономеров в асимметричном звене практически идентичны. Это дает первое представление о домене киназы Ack1 в его неактивном состоянии, которое напоминает неактивное состояние, подобное Src / CDK, также наблюдаемое в других рецепторных тирозинкиназах, включая EGFR.

    Рисунок 6. Различия и сходства между неактивным и активным состояниями киназного домена Ack1.

    Неактивный домен киназы показан зеленым, домен Sh4 - оранжевым, а активный домен киназы - пурпурным. (A) Общая суперпозиция киназного домена в двух состояниях показывает различную ориентацию N-долей относительно C-доли. RMSD положений Cα остатков 292–389 C-долей составляет 0,6 Å между двумя состояниями. Спирали αC выделены голубым цветом, а петли активации - голубым.(B) Крупный план АТФ-связывающего кармана показывает изменения, сопровождающие активацию киназного домена. Начало спиральной A-петли можно увидеть в неактивном состоянии, в то время как в активированном состоянии она находится в расширенной конформации. Ионная пара Lys158 – Glu177 в активированном состоянии разрывается, и спираль αC поворачивается от сайта связывания АТФ в неактивном состоянии. (C) Наложение N-концевой доли показывает, что общая конформация, за исключением спирали αC, мало меняется между двумя состояниями.Β-лист и α-спираль движутся независимо как твердые тела относительно C-лепестка в каталитическом цикле.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g006

    Остатки 115–446 смоделированы, за исключением остатков 279–291, для каждой из четырех молекул. Нет заметной электронной плотности для моделирования области 279–291 активационной петли ни для одной из молекул в асимметричной единице. Однако N-концевой конец петли активации демонстрирует высокую электронную плотность для моделирования чуть ниже двух витков спирали, что является одной из многочисленных структурных особенностей, которые, по-видимому, стабилизируют эту неактивную конформацию фермента.Спиральное начало активационной петли, следующее за DFG-мотивом, предотвращает переход спирали αC в ее каталитически компетентное состояние. Leu273 (сразу после DFG-мотива), Ala276 и Leu277 вносят вклад в гидрофобный кластер в этой области, части которого представлены G-петлей (Phe137), остальная часть β-листа (Leu160, Met203, Leu273, Leu192, Leu195, Met201, Leu197) и αC-спираль (Phe174, Val178, Met181). В процессе они стабилизируют развернутую наружу конформацию спирали, поддерживая ее в каталитически некомпетентном состоянии.Взаимодействие между ионной парой Lys158 и Glu177, высококонсервативной среди активных киназ, нарушено. Glu177 вместо этого осуществляет альтернативное ионно-парное взаимодействие с Arg275 α-спиральной части A-петли, внося вклад в стабильность повернутой наружу конформации αC-спирали.

    Помимо различных конформаций петли активации, активированное и неактивное состояния фермента отличаются друг от друга в силу двух независимых вращений твердого тела в противоположных направлениях относительно С-концевой доли (Рис. 6).Один из них связан с поворотом N-концевого β-листа. Поворачиваясь вокруг остатка привратника Thr205, β-лист поворачивается в активированном киназном домене относительно С-концевой доли. Второе вращение - это вращение спирали αC вокруг остатка Leu184 в противоположном направлении. Взятые вместе, изменение положения спирали αC относительно β-листа стирает особенности поверхности, которые могут быть важны для димеризации и активации киназного домена (рисунки 6 и 7), и приводит к смещению каталитически важных остатков в неактивное состояние.

    Рис. 7. Измененная упаковка N-концевого конца в неактивном состоянии препятствует димеризации и последующей активации.

    Область вокруг гидрофобного пластыря выделена для (A) активного состояния и (B) неактивного состояния. На обеих панелях выделены одинаковые остатки. (C) Наложение N-концевой доли в активном (пурпурный) и неактивном (зеленый) состояниях подчеркивает локальное изменение формы гидрофобного пятна из-за движения αC-спирали. Участок активированной молекулы, участвующий в образовании димера, показан на изображении поверхности.(D) Наложение N-доли неактивного состояния (зеленый) на N-долю молекулы A (пурпурный) активного димера ясно показывает, что N-концевой участок белка в неактивной конформации (зеленый) занимает та же область, что и у димерного партнера (лосося) в активированном состоянии.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g007

    Помимо значительных различий между активированным и неактивным состояниями домена киназы Ack1, существует тонкое различие между следом основной цепи N- концевой участок киназного домена в двух конформациях (рис. 7).В активном состоянии N-концевая область направлена ​​в сторону C-доли, от N-доли белка. Leu117 на N-конце обнажается на поверхности, Thr118 находится между αC и β4, а Cys120 в основном скрывается под β2 (рис. 7A). В неактивной конформации Thr118 открыт на поверхности, а Leu117 и Cys119 захоронены, вступая в контакт с гидрофобным участком между αC и β4 (рис. 7B), тем самым стабилизируя неактивную конформацию фермента. Это также предотвращает образование киназным доменом димера, необходимого для активации, без значительной структурной реорганизации.Это может иметь физиологическое значение, учитывая, что киназный домен отделен от расположенного выше SAM домена полипептидной цепью из 40 остатков. Взаимодействие между доменами SAM от двух молекул Ack1 д. Увеличивать локальную концентрацию домена киназы, вызывая конформационные изменения, способствуя их димеризации и облегчая активацию фермента. Различные партнеры по взаимодействию для домена SAM могут приводить к разной ориентации линкерной области, тем самым влияя на конформацию N-концевого удлинения киназного домена и способствуя или предотвращая димеризацию, которая будет определять статус активации киназного домена.

    Домен Sh4 и его роль в регуляции деятельности

    С точки зрения последовательности ближайшим родственником домена Ack1 Sh4 с известной структурой является домен Stam2 Sh4, имеющий 42% идентичности последовательности. Структурно он напоминает домен Lck Sh4 (PDBID: 2iim) со среднеквадратичным отклонением 1,15 Å между 52 эквивалентными атомами Cα (рис. 8). Типичный домен Sh4 имеет пять β-цепей, βa - βe, [26] разделенных четырьмя петлями: петля RT, петля n-Src, дистальная петля и петля 3 10 , которая имеет спиральный характер 3 10 .Два антипараллельных β-листа, один из которых образован упаковкой βb, βc и βd перпендикулярно другому, образованному N-концом βa, βb и C-концом βe, образуют пятицепочечную архитектуру β-цилиндра. В целом, домен Ack1 Sh4 разделяет эту складку, за исключением того, что он имеет четырехцепочечный β-бочонок. Последняя часть полипептидной цепи, соответствующая цепи βe, отворачивается от βa (рис. 8). Контакты Sh4-Sh4 между соседними молекулами, по-видимому, препятствуют взаимодействию С-концевого конца с цепью βa.

    Фиг. 8. Димер Ack1, опосредованный доменом Sh4.

    (A) Домены киназы выделены зеленым, а домен Sh4 - оранжевым. Для отдельных молекул используются разные оттенки. Более 1500 Å 2 площади поверхности похоронено между доменами Sh4 от двух молекул. (B) Наложение домена Lck Sh4 (розовый) на домен Ack1 Sh4 (оранжевый). (C) Симметричная упаковка двух доменов Sh4 в двух ортогональных проекциях.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g008

    Каждый домен Sh4 участвует в межмолекулярном контакте с другим доменом Sh4 из соседней молекулы, взаимно скрывая около 1500 Å 2 (> 20%) открытой площади поверхности, которая является самой крупной скрытой областью. в этой кристаллической форме (рис. 8А). Учитывая степень межмолекулярного интерфейса, возможно, что эти взаимодействия имитируют некоторые физиологически релевантные взаимодействия (либо с самим собой, либо с другим Sh4-содержащим белком-партнером) в клеточной среде.Отсутствие консервации межфазных остатков даже среди семейства Ack предполагает, что такое взаимодействие, даже если оно физиологически релевантно, будет специфичным для домена Sh4 Ack1 человека.

    Другая сторона домена Sh4 плотно упакована напротив дистальной стороны С-концевой доли киназного домена, скрываясь между ними более чем на 800 Å. 2 . При отсутствии гибкого линкера между двумя доменами количество относительных ориентаций, которые они могут принять, вероятно, будет довольно ограниченным.Домен Sh4 не входит в прямой контакт с петлей активации или спиралью αC, что позволяет предположить, что он не влияет напрямую на киназную активность Ack1. Биохимические данные также показывают, что присутствие домена Sh4 не влияет на активность киназы (таблица 2), подчеркивая, что он не может играть прямую роль в регуляции активности фермента. Но нельзя исключать косвенную роль в регуляции активности ферментов. Например, было высказано предположение, что домен Sh4 может играть регуляторную роль в активности киназы Ack1 посредством взаимодействия с Pro-богатыми областями белка [9].

    Ниже домена Sh4 Ack1 имеет область гомологии MIG6 (MHR). MIG6 является регулятором обратной связи киназ семейства ErbB. Область распознавания MIG6 EGFR имеет близкое сходство по последовательности и структуре с соответствующей областью киназного домена Ack1, и предполагается, что MHR связывает и ингибирует киназный домен Ack1 аналогичным образом [20], [27]. Основываясь на структуре EGFR + MIG6 [27], модель распознавания MHR может быть построена с использованием структуры домена киназы Ack1 + структуры домена Sh4, описанной здесь.В такой модели N-концевые остатки сегмента распознавания киназного домена MHR расположены проксимально к сайту связывания субстрата домена Sh4 и представляют стерический конфликт с его петлей n-Src (фиг. 9). Это предполагает, что эта область MHR должна переориентировать (относительно соответствующей области в структуре сокристалла MIG6 + EGFR) для взаимодействия с доменом Sh4.

    Рисунок 9. Моделирование взаимодействия MHR с Ack1.

    (A) Частичное выравнивание последовательности MIG6 с ее гомологичной областью в белке Ack1.Идентификаторы остатков выделены. Акцент делается на части последовательности MIG6, которая была смоделирована в комплексной структуре MIG6-EGFR [27]. Остатки MIG6, присутствующие в модели, подчеркнуты. (B) Фрагмент MIG6 (соответствующий остаткам 805-831 MHR), присутствующий в EGFR, моделируется на структуре неактивного состояния киназного домена Ack1 + структуры домена Sh4. Домен Sh4 показан в виде поверхности. Сайт связывания субстратного пептида, как можно предположить из других структур комплекса Sh4-пептид, выделен темно-оранжевым оттенком.Фрагмент MIG6, связанный с доменом киназы EGFR, будет представлять стерический конфликт возле своего N-концевого конца с доменом Sh4, как видно на рисунке.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053994.g009

    Сразу перед сегментом распознавания киназы MHR имеется вставка из десяти остатков (относительно последовательности MIG6) (рис. 9A). Эта вставка богата остатками Pro и, исходя из ее размера, местоположения и соседства домена Sh4 относительно домена киназы, вероятно, составляет мотив, взаимодействующий с доменом Sh4.Взаимодействуя с доменом Sh4, он может обеспечивать дополнительную стабильность комплексу MHR-домен киназы, ингибируя активность фермента во время его состояния покоя. Отсутствие мотива взаимодействия Sh4 в MIG6 согласуется с отсутствием домена Sh4 в его ферментах-мишенях, членах семейства ErbB. Сайт связывания субстрата домена Sh4 предполагает «минус» способ связывания его родственного лиганда [28], что согласуется с ожидаемым распознаванием MHR на основе структуры MIG6-EGFR.

    Сайт связывания субстрата Sh4 домена Ack1 довольно уникален, и можно ожидать, что он претерпит некоторые изменения при распознавании субстрата.Основываясь на известных структурах других доменов Sh4 в комплексе с их родственными лигандами, мы идентифицируем Gln397, Glu401, Lys404, Ile416, Tyr423, Trp424, Arg426, Pro437, Arg440 и Asn441 как остатки, составляющие поверхность домена Sh4, где субстрат ожидается связывание (рис. 9В). Эта связующая поверхность подложки почти полностью доступна в кристаллической структуре. Присутствие Lys404, Tyr423 и Pro437 делает сайт связывания необычным. Никакой другой домен Sh4 известной структуры не имеет Lys404 и Pro437 в структурно эквивалентном положении.Подавляющее большинство доменов Sh4, которые были структурно охарактеризованы, показывают кислотный остаток в положении, эквивалентном Lys404 в петле RT, который может играть роль в обеспечении специфического взаимодействия со связанным субстратом. Например, в домене Sh4 p40 phox структурно эквивалентный Glu188 замечен, осуществляя ионно-парные взаимодействия с Arg субстрата [29]. Присутствие Lys404 может указывать на другой способ распознавания субстрата. Tyr423 - еще один остаток, необычный по своему расположению.Есть только один другой случай домена Sh4, где ароматический остаток виден в эквивалентном положении [30]. Сравнение с известными комплексами Sh4-пептид позволяет предположить, что Tyr423 в домене Ack1 Sh4 перекрывает сайт связывания. Его боковая цепь должна принимать другой ротамер, если субстрат должен связываться обычным способом.

    Trp424 является наиболее консервативным остатком среди доменов Sh4 известных структур. Он открыт на поверхности и участвует в ван-дер-ваальских контактах с поли-Pro-лигандом в структурах домена Sh4, связанных с субстратом.Аналогичным образом, в структуре киназы Ack1 + Sh4 он сильно экспонирован и, как ожидается, будет взаимодействовать с пептидом-субстратом. Его мутация в Lys увеличивает аутофосфорилирование в клетках [9]. Структура предполагает, что замена может поставить под угрозу распознавание субстрата, подрывая возможное аутоингибирование с помощью MHR и увеличивая аутофосфорилирование.

    Единственная соматическая мутация, M409I, локализованная в Sh4-домене Ack1, была идентифицирована при аденокарциноме желудка. В структуре, представленной здесь, сайт мутации открыт на поверхности, и хотя структурно эквивалентный остаток не виден во взаимодействии с субстратами домена Sh4 в других структурах, он расположен проксимальнее сайта связывания субстрата.Это предполагает, что Met409 может участвовать в распознавании поли-Pro области Ack1, которая может приводить MHR в контакт с киназным доменом, чтобы играть свою негативную регуляторную роль.

    На основании вышеизложенного мы предполагаем, что вставка из 10 остатков в MHR (относительно MIG6) может взаимодействовать с доменом Sh4 и ориентировать MHR на ингибирующие взаимодействия с доменом киназы, стабилизируя аутоингибированное состояние. Эта гипотеза могла бы объяснить, почему белковая конструкция, лишенная области MHR, не может быть активирована пептидами субстрата Sh4.В конструкции киназа-Sh4-CRIB, которая использовалась для исследования [18], отсутствует внутренний регуляторный элемент, который можно было бы конкурировать с использованием пептида-субстрата Sh4, и, следовательно, не удалось продемонстрировать усиление активности. Неспособность полноразмерного фермента показать какую-либо активацию при добавлении пептида Sh4 может быть связана с используемым пептидом; у него отсутствовало сходство последовательностей с сегментом MHR, который, как мы подозреваем, взаимодействует с доменом Sh4 (Рисунок 9) и, следовательно, не может конкурировать с ним. С другой стороны, усиленное аутофосфорилирование мутанта W424K [9] согласуется с нашей моделью.Как упоминалось ранее, Trp424 является высококонсервативным и является частью сайта связывания субстрата домена Sh4. Его мутация в Lys будет отрицательно влиять на аутоингибирование, ослабляя распознавание MHR доменом Sh4.

    Итак, возникает вопрос, почему белковая конструкция, содержащая киназный домен и Sh4 домен, кристаллизуется в неактивном состоянии, тогда как изолированные кристаллы киназного домена всегда показывают белок в активном состоянии? Мы полагаем, что характеристика кристаллической упаковки могла позволить белку сохранять свое неактивное состояние раствора даже при высокой концентрации в решетке.Как упоминалось выше, степень захоронения межфазной области на границе раздела Sh4-Sh4 в кристаллической решетке больше по сравнению с захоронением N-долей в активированных димерных структурах конструкций киназного домена. На основании этого наблюдения мы полагаем, что димеризация, опосредованная доменом Sh4, может быть сильнее, чем опосредованное N-долей взаимодействие в конструкции белок киназный домен + домен Sh4. Следовательно, во время кристаллизации по мере увеличения локальной концентрации белка димеры, опосредованные Sh4-доменом, могут образовывать и зарождать кристаллическую решетку до того, как сможет образоваться активированный димер, опосредованный N-долей.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *